Η άμεση διαίρεση των γηρασμένων κυττάρων ονομάζεται. Γήρανση των κυττάρων. Υπάρχουν τέσσερις κύριοι τύποι ιστού

Κυτταρική γήρανση- ένα φαινόμενο που συνήθως συνδέεται με την απώλεια της ικανότητας του κυττάρου να διαιρείται (το όριο Hayflick). Αυτή η διαδικασία ονομάζεται επίσης αντιγραφική γήρανση. Στη ρωσική βιβλιογραφία, ο όρος κυτταρική γήρανση νοείται επίσης ως μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων καθώς αυξάνεται η ηλικία τους.

Τα γηρασμένα κύτταρα μπορούν να παραμείνουν βιώσιμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Συχνά, μετά τη διακοπή της διαίρεσης και την αναστολή του κυτταρικού κύκλου, δεν βιώνουν προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Συνήθως καταστρέφονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Με την ηλικία, το σώμα συσσωρεύει παλιά κύτταρα, πιθανώς λόγω επιδείνωσης της απόδοσης του ανοσοποιητικού συστήματος των λειτουργιών του.

Τα γηρασμένα κύτταρα μπορούν να επηρεάσουν τόσο τα γειτονικά κύτταρα όσο και ολόκληρο το σώμα απελευθερώνοντας ορισμένα μόρια σηματοδότησης. Αυτή η επιρροή είναι ποικίλη, ανεπαρκώς μελετημένη και, γενικά, μάλλον αρνητική. Φαίνεται ότι η κυτταρική γήρανση είναι ένας από τους μηχανισμούς γήρανσης του σώματος.

Μηχανισμός κυτταρικής γήρανσης

Βράχυνση τελομερών

Πρέπει να σημειωθεί ότι σε κύτταρα ασθενών με σύνδρομο Hutchinson-Gilford (παιδική προγηρία), το όριο Hayflick μειώνεται σημαντικά. Παρόμοια εικόνα παρατηρείται σε ασθενείς με σύνδρομο Werner (προγηρία ενηλίκων). Σε αυτή την περίπτωση, οι ασθενείς ζουν κανονικά έως και 17-18 χρόνια, αλλά αρχίζουν να γερνούν γρήγορα, έχοντας περάσει αυτή τη γραμμή. Τα τελομερή σε τέτοιους ασθενείς έχουν κανονικό μήκος, αλλά λόγω μεταλλάξεων, το DNA τους είναι πιο επιρρεπές στην καταστροφή από το DNA ενός υγιούς ατόμου.

Σύμφωνα με ένα άλλο μοντέλο, τα νεαρά κύτταρα εξακολουθούν να έχουν μακριά τελομερή στην περιοχή της ετεροχρωματίνης. Καθώς τα τελομερή βραχύνονται, η περιοχή της ετεροχρωματίνης περιλαμβάνει όλο και περισσότερο υποτελομερές DNA, όπου, ίσως, υπάρχει ένα συγκεκριμένο κατασταλτικό γονίδιο που καταστέλλει το πρόγραμμα κυτταρικής γήρανσης. Η αδρανοποίηση αυτού του γονιδίου με την ενσωμάτωσή του στην περιοχή της ετεροχρωματίνης οδηγεί στην έναρξη της διαδικασίας γήρανσης.

Ο ρόλος της φωσφοϊνοσιδη-3-κινάσης

Η αναστολή του PI3K σε καλλιεργημένους ανθρώπινους ινοβλάστες οδηγεί σε αναστολή του πολλαπλασιασμού τους. Τα κύτταρα παρουσιάζουν σημεία χαρακτηριστικά των γηρασμένων κυττάρων: ενεργοποίηση της βήτα-γαλακτοσιδάσης, αυξημένη έκφραση του γονιδίου της κολλαγενάσης και καταστολή της έκφρασης ενός συγκεκριμένου δείκτη πολλαπλασιαζόμενων ινοβλαστών, του γονιδίου EPC-1 (eng. cDNA 1 επιπέδου πρώιμου διπλασιασμού του πληθυσμού) .

Σημάδια κυτταρικής γήρανσης

Αλλαγή ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες

Καθώς τα κύτταρα γερνούν, η ικανότητά τους να ανταποκρίνονται σε ορισμένα εξωτερικά ερεθίσματα μειώνεται. Η επίδραση των αυξητικών παραγόντων, των ορμονών και άλλων διεγερτικών παραγόντων στα παλιά κύτταρα είναι πολύ μικρότερη από ό,τι στα νεαρά κύτταρα ικανά για ενεργό διαίρεση. Οι τοξίνες, τα αντιβιοτικά, η ακτινοβολία και το θερμικό σοκ, αντίθετα, έχουν ισχυρότερη επίδραση σε αυτά.

Η κυτταρική καλλιέργεια από ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομα πρόωρης γήρανσης, όπως η προγηρία και το σύνδρομο Werner, είναι γνωστό ότι δίνει σημαντικά χαμηλότερη απόκριση στη διέγερση με ινσουλίνη, ορό και άλλους παράγοντες από τα κύτταρα από υγιή άτομα.

Το σύστημα υποδοχέων των κυττάρων δεν αλλάζει σημαντικά με τη γήρανση. Έτσι, μια μείωση της κυτταρικής απόκρισης στους αυξητικούς παράγοντες δεν σχετίζεται με μείωση του αριθμού των υποδοχέων τους.

Διακοπή του κυτταρικού κύκλου

Με τη γήρανση των κυττάρων, παρατηρείται μη αναστρέψιμο μπλοκάρισμα του κυτταρικού κύκλου. Ο ακριβής μηχανισμός που εμποδίζει το κύτταρο να εισέλθει στη φάση S είναι ακόμα άγνωστος. Ωστόσο, σημειώνεται ότι κατά τη διάρκεια της πολλαπλασιαστικής κυτταρικής γήρανσης δεν υπάρχει έκφραση κάποιων γονιδίων που διασφαλίζουν τη ροή του κυτταρικού κύκλου. Στα γηρασμένα κύτταρα, η έκφραση των κυκλινών, του Cdk2, του αυξητικού παράγοντα 1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1) και ορισμένων άλλων παραγόντων καταστέλλεται. Ταυτόχρονα, κανένας εξωγενής παράγοντας, συμπεριλαμβανομένου του IGF-1, δεν μπορεί να βγάλει το «παλιό» κύτταρο από την κατάσταση αδυναμίας διαίρεσης.

Υπάρχει η άποψη ότι η απόπτωση και η μετάβαση των κυττάρων στο στάδιο ηρεμίας είναι μια εναλλακτική προστατευτική αντίδραση στη δράση των βλαβερών παραγόντων και είναι απαραίτητα για την πρόληψη του ογκογόνου κυτταρικού μετασχηματισμού. Εάν ένα κατεστραμμένο κύτταρο, για τον ένα ή τον άλλο λόγο, δεν προχωρήσει σε απόπτωση ή κυτταρική γήρανση, μπορεί να γίνει κακοήθη.

Κυτταρική γήρανση και καρκίνος

Οι ασθένειες που σχετίζονται με το γήρας χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες. Η πρώτη ομάδα αποτελείται από ασθένειες που σχετίζονται με απώλεια λειτουργικότητας, κυρίως εκφυλιστικές ασθένειες (για παράδειγμα, νόσος Αλτσχάιμερ, νόσος Πάρκινσον, σαρκοπενία, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας κ.λπ.). Η δεύτερη ομάδα αποτελείται από ασθένειες που σχετίζονται με αυξημένη λειτουργία (αδένωμα προστάτη, αθηροσκλήρωση και άλλα). Το πιο διάσημο και θανατηφόρο από αυτά είναι ο καρκίνος. Ο παράγοντας κινδύνου για τη δημιουργία κακοήθους όγκου είναι η επίδραση γενετικών παραγόντων και περιβάλλον, αλλά το πιο σημαντικό από αυτά είναι ο παράγοντας της ώριμης ηλικίας. Η πιθανότητα σχηματισμού όγκου αυξάνεται σχεδόν εκθετικά μετά την ηλικία των 50 ετών. Πρώτον, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι μεταλλάξεις που συμβάλλουν στην ογκογένεση συσσωρεύονται με την ηλικία. Απόδειξη για αυτό είναι, για παράδειγμα, ότι σε άτομα με μεταλλάξεις γονιδίων που προκαλούν καρκίνο, ο σχηματισμός όγκου συμβαίνει σε νεαρή ηλικία. Επίσης, η γενετική αστάθεια (αποσταθεροποίηση χρωμοσωμάτων, ανταλλαγή αδελφών χρωματιδίων, ανευπλοειδία, γονιδιακές μεταλλάξεις και ενισχύσεις, κλωνική ετερογένεια, νεοπλασματικός μετασχηματισμός) μπορεί να επηρεάσει την ογκογένεση. Δεύτερον, η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων δημιουργεί ένα περιβάλλον ευνοϊκό για το σχηματισμό όγκων. Το μικροπεριβάλλον του φυσιολογικού ιστού μπορεί να αναστείλει την ικανότητα των μεταλλαγμένων καρκινικών κυττάρων να πολλαπλασιάζονται και να επιβιώνουν, επομένως τα καρκινικά κύτταρα συχνά πρέπει να μπορούν να τροποποιήσουν το περιβάλλον των ιστών. Ωστόσο, το ίδιο το μικροπεριβάλλον των ιστών μπορεί να είναι προκαρκινογόνο ανεξάρτητα από την παρουσία καρκινικών κυττάρων. Η ηλικία μπορεί να συμβάλλει στην εμφάνιση αυτής της κατάστασης. Ο μηχανισμός με τον οποίο η ηλικία προκαλεί μια κατάσταση που ευνοεί την ογκογένεση είναι πολυπαραγοντικός και δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ένας από αυτούς τους παράγοντες είναι η κυτταρική γήρανση. Για παράδειγμα, βλάβη ή στρες που εκθέτει ένα πολλαπλασιαζόμενο κύτταρο στον κίνδυνο κακοήθους μετασχηματισμού προκαλεί κυτταρική γήρανση, προστατεύοντας τα κύτταρα από τον καρκίνο. Αυτό οφείλεται στο έργο των p53 και p16INK4a/pRB, που είναι ο πιο σημαντικός αντικαρκινικός μηχανισμός. Επομένως, η ογκογένεση απαιτεί γενετική (μεταλλαξιογόνο) ή επιγενετική αδρανοποίηση αυτού του αποτελεσματικού μηχανισμού.

Ένας όγκος μπορεί να σχηματιστεί από κύτταρα που εκφράζουν τελομεράση (π.χ. βλαστοκύτταρα) ή από κύτταρα που δεν εκφράζουν. Σε κύτταρα που στερούνται τελομεράσης, η βράχυνση των τελομερών μπορεί να προκαλέσει αντιγραφική γήρανση, η οποία έχει σχεδιαστεί για να αποτρέπει την ανάπτυξη καρκίνου. Αντίθετα, τα κοντά τελομερή μπορούν να οδηγήσουν σε αύξηση της γενετικής αστάθειας και, κατά συνέπεια, στο σχηματισμό όγκου. Και σε κύτταρα που εκφράζουν τελομεράση, η διακοπή της μπορεί να προκαλέσει γενετική αστάθεια.

Ωστόσο, η κυτταρική γήρανση μπορεί επίσης να προκαλέσει την ανάπτυξη καρκίνου. Αρχικά, αυτή η ιδέα φαίνεται παράδοξη, αλλά η εξελικτική θεωρία της ανταγωνιστικής πλειοτροπίας προβλέπει ότι μια βιολογική διαδικασία μπορεί να είναι και ωφέλιμη και επιζήμια, ανάλογα με την ηλικία. Τα περισσότερα ζώα αναπτύσσονται σε συνθήκες που γεμίζουν με θανάσιμο εξωτερικό κίνδυνο (αρπακτικά, λοιμώξεις, πείνα κ.λπ.). Υπό αυτές τις συνθήκες, το ηλικιωμένο άτομο είναι σπάνιο φαινόμενο και επομένως η επιλογή έναντι των διεργασιών που στα μεταγενέστερα στάδια της ζωής συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου είναι αδύναμη. Δηλαδή, ξεφεύγουν από την επιρροή της διαδικασίας της φυσικής επιλογής. Έτσι, η βιολογική διαδικασία που ήταν απαραίτητη για την ανάπτυξη αντοχής σε έναν νεαρό οργανισμό (για παράδειγμα, η καταστολή του σχηματισμού όγκου) μπορεί να είναι επιβλαβής για έναν ώριμο οργανισμό (προκαλώντας ασθένειες όψιμης ηλικίας, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου).

δείτε επίσης

Βιβλιογραφία

Σημειώσεις

1. Fernandes P. B., Panos C.Μικροβιακό απομόνωση χωρίς τοίχο από βιοψία ανθρώπινου νεφρού. (Αγγλικά) // Περιοδικό κλινικής μικροβιολογίας. - 1977. - Τόμ. 5, αρ. 1 . - Σ. 106-107. - PMID 833264 .[να διορθώσει]
2. Campisi J., d "Adda di Fagagna F.Κυτταρική γήρανση: όταν συμβαίνουν άσχημα πράγματα σε καλά κύτταρα. (Αγγλικά) // Κριτικές για τη φύση. Μοριακή κυτταρική βιολογία. - 2007. - Τόμ. 8, αρ. 9 . - Σ. 729-740. - DOI:10.1038/nrm2233. - PMID 17667954 .[να διορθώσει]
3. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W.Τα τελομερή βραχύνονται κατά τη γήρανση των ανθρώπινων ινοβλαστών. (Αγγλικά) // Nature. - 1990. - Τόμ. 345, αρ. 6274 . - Σ. 458-460. - DOI: 10.1038/345458a0. - PMID 2342578 .[να διορθώσει]
4. Harley C. B., Vaziri H., Counter C. M., Allsopp R. C.Η υπόθεση των τελομερών της κυτταρικής γήρανσης. (Αγγλικά) // Experimental gerontology. - 1992. - Τόμ. 27, αρ. 4 . - Σ. 375-382. - PMID 1459213 .[να διορθώσει]
5. Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., Harley C. B., West M. D., Ho P. L., Coviello G. M., Wright W. E., Weinrich S. L., Shay J. W.Ειδική συσχέτιση της δραστηριότητας της ανθρώπινης τελομεράσης με αθάνατα κύτταρα και καρκίνο. (Αγγλικά) // Science (New York, N.Y.). - 1994. - Τόμ. 266, αρ. 5193 . - Σ. 2011-2015. - PMID 7605428 .[να διορθώσει]
6. Morris J. Z., Tissenbaum H. A., Ruvkun G.

Μια μονογραφία ενός γνωστού Ινδού ειδικού στον τομέα της γεροντολογίας, αφιερωμένη στις αλλαγές που συμβαίνουν με τη γήρανση στη δομή και τις λειτουργίες της χρωματίνης, τη δραστηριότητα των ενζύμων, τη δομή και τη σύνθεση κολλαγόνου, το ανοσοποιητικό και ενδοκρινικά συστήματα. Η γήρανση των κυττάρων και οι σύγχρονες θεωρίες γήρανσης εξετάζονται επίσης.

Προορίζεται για βιολόγους, βιοχημικούς, γεροντολόγους, γηριατρούς.

Βιβλίο:

Πρώιμες μελέτες κυττάρων σε καλλιέργεια πραγματοποιήθηκαν σε ινοβλάστες εμβρύου κοτόπουλου. Ο Ebeling, ο οποίος συνεργάστηκε με τον Alexis Carrel, ήταν ο πρώτος που ανέφερε ότι οι ινοβλάστες πολλαπλασιάζονταν συνεχώς σε ένα μέσο που περιείχε εκχύλισμα κυττάρων κοτόπουλου. Αυτό πρότεινε ότι τα κύτταρα, απαλλαγμένα από τον φυσιολογικό έλεγχο, μπορούσαν να ζήσουν επ' αόριστον, δηλαδή να γίνουν αθάνατα, και ότι η περιορισμένη διάρκεια ζωής τους εξαρτιόταν από παράγοντες εγγενείς στον οργανισμό. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας δεν μπορούσαν να αναπαραχθούν με σύγχρονες μεθόδους καλλιέργειας. Προφανώς, η συνεχής αναπαραγωγή των ινοβλαστών προκλήθηκε από την εισαγωγή στο μέσο μαζί με το εκχύλισμα φρέσκων κυττάρων. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι τα κύτταρα στην καλλιέργεια μερικές φορές αποκτούν παθολογικά χαρακτηριστικά - αλλάζουν τον αριθμό των χρωμοσωμάτων και είναι αυτά τα κύτταρα που μπορούν να διαιρούνται συνεχώς. Αυτό οδηγεί σε ένα σημαντικό συμπέρασμα σχετικά με την ανάγκη περιοδικού ελέγχου της καλλιέργειας προκειμένου να εντοπιστούν έγκαιρα κύτταρα με αλλοιωμένο καρυότυπο που συμπεριφέρονται σαν καρκινικά κύτταρα.

Αργότερα, οι Carrel και Ebeling ανέφεραν ότι ο ρυθμός ανάπτυξης των ινοβλαστών κοτόπουλου σχετίζεται αντιστρόφως με την ηλικία του κοτόπουλου του οποίου το πλάσμα χρησιμοποιήθηκε για καλλιέργεια. Τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας επίσης δεν επιβεβαιώθηκαν, αλλά σε άλλες μελέτες αποδείχθηκε ότι η λανθάνουσα περίοδος μετανάστευσης κυττάρων από εκφυτεύματα είναι μεγαλύτερη εάν χρησιμοποιήθηκαν ιστοί από παλιούς δότες. Αυτό έχει παρατηρηθεί και από άλλους συγγραφείς.

Κυτταρικής καλλιέργειας in vitro

Οι τεχνικές ιστοκαλλιέργειας έχουν βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία 20 χρόνια και είναι πλέον δυνατή η μελέτη των κυττάρων υπό συνθήκες πολύ κοντά στις φυσιολογικές. Ο ιστός απομονώνεται και υποβάλλεται σε επεξεργασία με θρυψίνη, η οποία καταστρέφει τη μεσοκυττάρια ουσία και ελευθερώνει τα κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια συλλέγονται με φυγοκέντρηση. Ένας γνωστός αριθμός κυττάρων τοποθετείται σε γυάλινα ή πλαστικά δοχεία καλλιέργειας που περιέχουν μέσο και επωάζονται στους 37°C. Όταν καλλιεργούνται in vitro, οι ανθρώπινοι πνεύμονες και ινοβλάστες δέρματος παρατηρούνται με σαφώς διακριτές φάσεις. Λίγες ώρες μετά τη σπορά, τα κύτταρα προσκολλώνται στη γυάλινη επιφάνεια και αρχίζουν να διαιρούνται μετά από 24–48 ώρες. Η επιφάνεια του γυαλιού μετά από λίγες μέρες καλύπτεται με θυγατρικά κύτταρα. Έτσι διαμορφώνεται ο πρωταρχικός πολιτισμός. Η χρονική περίοδος από τη σπορά των αρχικών κυττάρων έως την ολοκλήρωση του σχηματισμού μονοστοιβάδας ονομάζεται φάση Ι.

Μετά το σχηματισμό μιας μονοστιβάδας, ο ρυθμός κυτταρικής διαίρεσης μειώνεται σημαντικά. Για να ληφθούν μεγάλες ποσότητες κυτταρικής μάζας, είναι απαραίτητο να δημιουργηθούν συνθήκες για περαιτέρω κυτταρική ανάπτυξη. Πρώτα αφαιρέστε το μέσο και, στη συνέχεια, προσθέστε θρυψίνη, μετά την οποία τα κύτταρα υστερούν πίσω από το γυαλί. Μέρος του κυτταρικού εναιωρήματος τοποθετείται σε νέες φιάλες καλλιέργειας, στην ελεύθερη επιφάνεια των οποίων τα κύτταρα επαναλαμβάνουν τη διαίρεση. Συνήθως χρησιμοποιείτε μπουκάλια με την ίδια επιφάνεια. Εάν, υπό αυτές τις συνθήκες, ο αριθμός των κυττάρων που αναπτύσσονται σε δύο νέες φιάλες είναι 2 φορές μεγαλύτερος από τον αριθμό τους στην πρωτογενή καλλιέργεια, δηλ. συμβαίνει ένας διπλασιασμός του κυτταρικού πληθυσμού, τότε είναι συνηθισμένο να ορίζεται η συχνότητα της υποκαλλιέργειας ως αναλογία από 1:2. Δεν είναι γνωστό με βεβαιότητα αν κάθε κύτταρο διαιρείται μία φορά ή μόνο μερικά. Σε συχνότητα υποκαλλιέργειας 1:4, η κυτταρική μάζα αυξάνεται κατά 4, δηλαδή ο πληθυσμός διπλασιάζεται. Τυπικά, όταν η υποκαλλιέργεια εκτελείται με συχνότητα 1:2, επιτυγχάνεται διπλασιασμός του πληθυσμού κάθε 3-4 ημέρες και 2 10 (1024) θυγατρικά κύτταρα λαμβάνονται σε πέντε εβδομάδες.

Οι ανθρώπινοι ινοβλάστες του πνεύμονα και του δέρματος διαιρούνται και αναπτύσσονται γρήγορα εάν το υλικό της υποκαλλιέργειας είναι ένα εναιώρημα κυττάρων από μια πρωτογενή καλλιέργεια που έχει περάσει τη φάση Ι. Ο πληθυσμός των εμβρυϊκών κυττάρων διπλασιάζεται 40-60 φορές. Αυτό αντιστοιχεί στη φάση II, η οποία χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη των κυττάρων. Μερικές φορές σε αυτή τη φάση, μπορεί να εμφανιστούν πολλά κύτταρα, τα οποία αρχίζουν να διαιρούνται συνεχώς. Ως εκ τούτου, είναι επιθυμητό να εξετάζεται ο καρυότυπος των κυττάρων από καιρό σε καιρό. Οποιαδήποτε απόκλιση του καρυότυπου από τον αρχικό υποδηλώνει την παρουσία μετασχηματισμένων ή καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, κατά κανόνα, ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός σταδιακά πεθαίνει μετά από 40-60 διπλασιασμούς πληθυσμού και σταματά εντελώς μετά από περίπου 50 ± 10 διπλασιασμούς πληθυσμού, μετά τον οποίο τα κύτταρα καταστρέφονται και πεθαίνουν. Αυτή είναι η φάση ΙΙΙ, η οποία χαρακτηρίζεται από μείωση του πολλαπλασιασμού και την ανάπτυξη σημαδιών γήρανσης των κυττάρων. Τα κύτταρα αυτής της φάσης ονομάζονται κύτταρα όψιμης διέλευσης. Τα κύτταρα γερνούν ακόμη και αν το μέσο αντικαθίσταται τακτικά και τα θρεπτικά συστατικά είναι διαθέσιμα σε επαρκείς ποσότητες. Στη φάση III, ο χρόνος σχηματισμού μονοστοιβάδας γίνεται μεγαλύτερος από ό,τι στη φάση II, σταδιακά αυξάνεται ακόμη περισσότερο, τα κύτταρα σταματούν να διαιρούνται και μετά πεθαίνουν (Εικ. 8.1).

Ρύζι. 8.1.Διάγραμμα προέλευσης κυτταρικών στελεχών και φαινομένου κυτταρικού μετασχηματισμού σε καλλιέργεια. Η φάση Ι, η πρωτογενής καλλιέργεια, τελειώνει με το σχηματισμό της πρώτης μονοστιβάδας. Η φάση II χαρακτηρίζεται από έντονη ανάπτυξη που απαιτεί συχνή επανασπορά. Όταν μια καλλιέργεια φτάσει σε αυτή τη φάση, αναφέρεται ως "κυτταρικό στέλεχος". Ως αποτέλεσμα οποιασδήποτε αλλαγής, μπορεί να προκύψει μια κυτταρική σειρά με απεριόριστη διάρκεια ζωής ή τα κύτταρα να εισέλθουν στη φάση III και να πεθάνουν.

Εκτός από τη μείωση της πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας των κυττάρων στη φάση III (Εικ. 8.2), ορισμένες μεταβολικές παράμετροι αλλάζουν (Πίνακας 8.1). Η περιεκτικότητα ορισμένων ενζύμων μειώνεται, άλλα - αυξάνεται ή παραμένει η ίδια. Αυτές οι αλλαγές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε διάφορα ζωικά όργανα in vivo κατά τη διάρκεια της γήρανσης (Κεφάλαιο 3). Η στιγμή της μείωσης της πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας καταγράφεται εύκολα και συνήθως λαμβάνεται ως το σημείο εκκίνησης της φάσης III, αν και ορισμένες αλλαγές στις μεταβολικές παραμέτρους συμβαίνουν πριν από τη μείωση του ρυθμού διαίρεσης. Αναμφίβολα, η αναπαραγωγή εξαρτάται από την ένταση του μεταβολισμού, μια μείωση στην οποία δεν μπορεί παρά να επηρεάσει την ικανότητα των κυττάρων να πολλαπλασιάζονται. Οι Holliday και Tarrent, καθώς και οι Lynn et al., ανέφεραν ότι οι ινοβλάστες ανθρώπινου πνεύμονα MRC-5 στην όψιμη φάση III περιέχουν μια αλλοιωμένη πολυμεράση DNA που έχει υποκαταστάσεις αμινοξέων. Προφανώς, αυτό εξηγεί τη μείωση της πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας των κυττάρων. Ο Orgel πρότεινε ότι θα μπορούσαν να συμβούν σφάλματα στην πολυμεράση DNA των παλαιών κυττάρων, τα οποία επηρεάζουν αρνητικά τον ρυθμό διαίρεσης. Στη δομή ορισμένων άλλων ενζύμων που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα (συμπεριλαμβανομένης της RNA πολυμεράσης), δεν έχουν βρεθεί σφάλματα. Αυτό δείχνει ότι οι αλληλουχίες αμινοξέων αυτών των ενζύμων δεν αλλάζουν κατά τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση II στη φάση III (για άλλες αναφορές, βλέπε Κεφάλαιο 9). Έτσι, η παρατηρούμενη μείωση στον πολλαπλασιασμό φαίνεται να οφείλεται μόνο σε μια σταδιακή μείωση της σύνθεσης πολυμεράσης DNA.

Ρύζι. 8.2. Εξάρτηση του αριθμού των κυττάρων του στελέχους WI-44 από τη διάρκεια της καλλιέργειας. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 40 διελεύσεων, ο αριθμός των κυττάρων παραμένει σχεδόν σταθερός σε περίπου 6×106 ανά πέρασμα σε συχνότητα υποκαλλιέργειας 2:1. Ξεκινώντας από το 45ο απόσπασμα, ο αριθμός των κελιών μειώνεται λογαριθμικά (φάση III)

Πίνακας 8.1.Μεταβολικές και κυτταρικές παράμετροι που μειώνονται, αυξάνονται ή παραμένουν αμετάβλητες κατά τη γήρανση των ανέπαφων ανθρώπινων ινοβλαστών in vitro

Αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στα κύτταρα στην καλλιέργεια

Προκειμένου να μελετηθούν τα αίτια της γήρανσης του οργανισμού, πραγματοποιήθηκε μελέτη κυτταρικής γήρανσης σε καλλιέργεια. Όπως έδειξε για πρώτη φορά οι Swim and Parker, οι ινοβλάστες που προέρχονται από διάφορους ανθρώπινους ιστούς πολλαπλασιάζονται μόνο για περιορισμένο χρονικό διάστημα, μετά το οποίο πεθαίνουν. Αυτοί οι συγγραφείς, ωστόσο, δεν ανακάλυψαν εάν τα κύτταρα στην καλλιέργεια διατηρούν τις φυσιολογικές τους ιδιότητες και δεν τόλμησαν να υποδείξουν ότι η περιορισμένη πολλαπλασιαστική τους δραστηριότητα σχετίζεται με τη γήρανση. Αργότερα, παρόμοια εργασία αναπτύχθηκε ευρέως στο εργαστήριο του Hayflick. Οι Hayflick και Moorhead διαπίστωσαν ότι οι ανθρώπινοι εμβρυϊκοί πνευμονικοί ινοβλάστες επιβιώνουν από περίπου 50 διπλασιασμούς πληθυσμού στην καλλιέργεια και μετά πεθαίνουν. Οι ινοβλάστες που προέρχονται από πνευμονικό ιστό από ενήλικα δότη υφίστανται μόνο ~ 20 διπλασιασμούς πληθυσμού. Ο Hayflick πρότεινε ότι υπάρχει αντίστροφη σχέση μεταξύ της ηλικίας του δότη και του πολλαπλασιαστικού δυναμικού των ινοβλαστών. Αργότερα, άλλοι ερευνητές ανέφεραν επίσης την ύπαρξη μιας τέτοιας σχέσης (Εικ. 8.3). Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι όταν καλλιεργούνται ινοβλάστες δέρματος από άτομα ηλικίας 10-90 ετών, υπάρχει μείωση του δυναμικού διπλασιασμού κατά περίπου 0,20 σχετικές μονάδες ανά έτος της ζωής του δότη. Ο συντελεστής παλινδρόμησης είναι -0,20. Το μήνυμα του Goldstein και άλλων ότι δεν είναι η χρονολογική ηλικία του δότη, αλλά η φυσιολογική του κατάσταση που είναι υπεύθυνη για τον ρυθμό ανάπτυξης των ινοβλαστών, έχει ωθήσει πολλούς συγγραφείς να κάνουν αυστηρή εργασία με τα κύτταρα. ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙνα διαπιστωθεί εάν υπάρχει πράγματι γραμμική σχέση μεταξύ της χρονολογικής ηλικίας και του διπλασιασμού του πληθυσμού. Η μελέτη των καλλιεργειών ινοβλαστών, η πηγή της οποίας ήταν τα κύτταρα προσεκτικά επιλεγμένων υγιών δοτών, χωρίς προδιάθεση για διαβήτη, έδωσε ένα αρνητικό αποτέλεσμα: δεν βρέθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ της ηλικίας του δότη και του αριθμού των διπλασιασμών του πληθυσμού. Ταυτόχρονα, αυτή η σχέση καθιερώθηκε για κυτταροκαλλιέργειες που ελήφθησαν από ασθενείς με διαβήτη ή από άτομα με γενετική προδιάθεση σε αυτή τη νόσο. Έτσι, είναι η φυσιολογική κατάσταση, σε μεγαλύτερο βαθμό από τη χρονολογική ηλικία, που καθορίζει την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των κυττάρων.

Ρύζι. 8.3. Εξάρτηση του μέγιστου αριθμού διπλασιασμών του πληθυσμού των ανθρώπινων ινοβλαστών από την ηλικία του δότη. Οι μέσες τιμές για κάθε δεκαετία υποδεικνύονται με οριζόντιες ράβδους. Ο συντελεστής της γραμμής παλινδρόμησης είναι -0,20 (±0,5 S.D) διπλασιασμοί κυττάρων ανά έτος. ο συντελεστής συσχέτισης είναι 0,5

Αναμένεται ότι οι ινοβλάστες από ασθενείς με προγηρία (σύνδρομο Hutchinson-Gilford) και με σύνδρομο Werner, ασθένειες που χαρακτηρίζονται από επιταχυνόμενη γήρανση, θα πρέπει να έχουν μειωμένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα. Η προγηρία είναι μια σπάνια ανθρώπινη γενετική ασθένεια στην οποία παρατηρείται καθυστέρηση της ανάπτυξης και αθηροσκλήρωση όλων των μεγάλων αιμοφόρων αγγείων, συμπεριλαμβανομένης της αορτής και της στεφανιαίας αρτηρίας, ήδη από την ηλικία των 9 ετών, καθώς και σημαντική εναπόθεση της σχετιζόμενης με την ηλικία χρωστικής ουσίας λιποφουσκίνη. τα κύτταρα πολλών οργάνων. Η εικόνα της πρόωρης γήρανσης είναι πολύ έντονη και ένα παιδί στην ηλικία των 9 θυμίζει 70χρονο άτομο. Οι ασθενείς παραμένουν υπογόνιμοι και πεθαίνουν πριν φτάσουν τα 20 έτη. Το σύνδρομο Werner είναι μια παρόμοια κατάσταση, αλλά τα συμπτώματά του αναπτύσσονται αργότερα. Οι ασθενείς έχουν επίσης μειωμένο προσδόκιμο ζωής, κατά μέσο όρο περίπου 47 χρόνια. Η ασθένεια είναι γενετικής φύσης, ελέγχεται από αυτοσωματικά γονίδια. Τα κύρια συμπτώματα είναι: υψηλή συχνότητα κακοήθων νεοπλασμάτων, πρώιμη τριχόπτωση και γκριζάρισμα, κοντό ανάστημα, νεανικός καταρράκτης, προδιάθεση για διαβήτη, πρώιμη αθηροσκλήρωση, ασβεστοποίηση αγγείων και οστεοπόρωση.

Οι ινοβλάστες που λαμβάνονται από ασθενείς 9 ετών με προγηρία περνούν σε καλλιέργεια μόνο 2-4 διπλασιασμούς του πληθυσμού, δηλαδή σημαντικά λιγότερους από τα κύτταρα που λαμβάνονται από υγιή παιδιά της ίδιας ηλικίας. Μειωμένη σύνθεση DNA και αποτελεσματικότητα κλωνοποίησης. Οι αντιγονικοί δείκτες HLA που υπάρχουν στην επιφάνεια των ινοβλαστών υγιών ατόμων απουσιάζουν σε ινοβλάστες ασθενών με προγηρία. Οι ινοβλάστες από ασθενείς με σύνδρομο Werner έχουν επίσης μειωμένο δυναμικό διπλασιασμού. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η φυσιολογική κατάσταση και όχι η χρονολογική ηλικία καθορίζει την ικανότητα των κυττάρων να πολλαπλασιάζονται. Επιπλέον, η επιταχυνόμενη γήρανση του σώματος αντανακλάται στην επιταχυνόμενη γήρανση των κυττάρων in vitro, όπως αποδεικνύεται από τις αλλαγές στον ρυθμό διαίρεσης και του μεταβολισμού.

Είναι γνωστό ότι εάν τα κύτταρα καταψύχονται σε θερμοκρασία κάτω από το μηδέν αφού έχουν υπάρξει στην καλλιέργεια για κάποιο χρονικό διάστημα, για παράδειγμα, έχουν περάσει 20 διπλασιασμοί πληθυσμού και στη συνέχεια επιστρέψουν στη ζωή στους 37 °C, τότε συνεχίζουν τη διαίρεση και «ζουν έξω τη ζωή τους», περνώντας περίπου 30 ακόμη διπλασιασμούς πληθυσμού. Αυτό υποδεικνύει τη σταθερότητα του δυναμικού κυτταρικής διαίρεσης ενός δεδομένου τύπου, το οποίο δεν εξαρτάται από το χρόνο που απαιτείται για την ολοκλήρωση. πλήρης κύκλοςτμήματα. Οι ανθρώπινοι ινοβλάστες του στελέχους WI-38, κατεψυγμένοι σε υγρό άζωτο για 14 χρόνια, μετά την επανέναρξη της αναπαραγωγής, ολοκλήρωσαν τον γενικό κύκλο διαίρεσης, ο οποίος ανήλθε σε 50 ± 10 διπλασιασμούς του πληθυσμού.

Μετρήθηκε το δυναμικό διαίρεσης διαφόρων τύπων κυττάρων. Οι Martin et al. έχουν δείξει ότι οι ινοβλάστες του ανθρώπινου εμβρυϊκού δέρματος υφίστανται 45 διπλασιασμούς πληθυσμού, ενώ τα κύτταρα των σκελετικών μυών και μυελός των οστών- σημαντικά λιγότερο. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι τα κύτταρα του νεφρού, της καρδιάς, του θύμου αδένα, του θυρεοειδούς αδένα και του ήπατος ζουν λιγότερο σε καλλιέργεια από τα κύτταρα του πνεύμονα. Κατά συνέπεια, η πολλαπλασιαστική δραστηριότητα κυττάρων διαφορετικών τύπων δεν είναι η ίδια. Το αν αυτό εξαρτάται από τη φύση και τον βαθμό διαφοροποίησής τους είναι ακόμα άγνωστο. Αν και ο μυελός των οστών και τα επιθηλιακά κύτταρα συνεχίζουν να διαιρούνται στο σώμα καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής, η πολλαπλασιαστική τους ικανότητα in vitro είναι περιορισμένη. Από αυτή την άποψη, θα ήταν σημαντικό να γνωρίζουμε όχι μόνο γιατί αυτά τα κύτταρα έχουν μειωμένο δυναμικό διαίρεσης, αλλά και εάν διαιρούνταν ήδη πριν τοποθετηθούν σε καλλιέργεια. Τέτοιες μελέτες θα μπορούσαν να παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες για το γιατί κύτταρα όπως οι νευρώνες, οι σκελετικοί μύες και ο καρδιακός μυς σταματούν να διαιρούνται νωρίς στην ανάπτυξη.

Έχουν γίνει προσπάθειες να καθοριστεί μια σχέση μεταξύ της διάρκειας ζωής ενός είδους και της δυνατότητας διαίρεσης ινοβλαστών, και παρόλο που έχουν μελετηθεί μόνο λίγα είδη με διαφορετική διάρκεια ζωής, τα αποτελέσματα δείχνουν θετική συσχέτιση μεταξύ αυτών των τιμών (Πίνακας 8.2). Οι ινοβλάστες του εμβρύου της χελώνας Γκαλαπάγκος, του μακροβιότερου είδους που μελετήθηκε, έχουν επίσης τη μεγαλύτερη δυνατότητα διαίρεσης, ενώ για τα ποντίκια, των οποίων το προσδόκιμο ζωής δεν υπερβαίνει τα τρία χρόνια, αυτή η τιμή είναι πολύ μικρότερη.

Πίνακας 8.2.Μέγιστη διάρκεια ζωής καλλιεργημένων φυσιολογικών εμβρυϊκών ινοβλαστών ανθρώπου και ζώων

Για να απαντηθεί το ερώτημα εάν η γήρανση και ο κυτταρικός θάνατος προκαλούνται από τη συσσώρευση οποιουδήποτε κυτταροπλασματικού παράγοντα, χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος υβριδισμού σωματικών κυττάρων. Ο υβριδισμός παλαιών και νεαρών κυττάρων ήταν ανεπιθύμητος, καθώς θα οδηγούσε στο σχηματισμό υβριδίων με διπλό σύνολο χρωμοσωμάτων. Οι κυτταροπλάστες ελήφθησαν αφαιρώντας τον πυρήνα από ινοβλάστες ανθρώπινου πνεύμονα στις φάσεις II και III ανάπτυξης. Στη συνέχεια συντήχθηκαν με ανέπαφους πρώιμους και όψιμους ινοβλάστες ως εξής: νεαροί κυτταροπλάστες με νεαρά κύτταρα, παλιοί κυτταροπλάστες με νεαρά κύτταρα, νέοι κυτταροπλάστες με παλιά κύτταρα και παλιοί κυτταροπλάστες με παλιά κύτταρα. Ο αριθμός των διπλασιασμών του πληθυσμού των δύο πρώτων υβριδικών γραμμών ήταν περίπου 20 και των δύο τελευταίων - περίπου 5. Από αυτό προκύπτει ότι το κυτταρόπλασμα πιθανώς δεν περιέχει κανέναν παράγοντα που να επηρεάζει το δυναμικό διαίρεσης, δηλ. η πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των κυττάρων είναι προσδιορίζεται στο επίπεδο του πυρήνα ή του γονιδιώματος . Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται πρέπει να επιβεβαιωθούν σε περαιτέρω μελέτες.

Έτσι, τα κύτταρα γερνούν τόσο in vivo όσο και in vitro. Υπάρχει, ωστόσο, μεγάλη μεταβλητότητα στη διάρκεια ζωής τους και στον αριθμό των διαιρέσεών τους. Κύτταρα όπως οι νευρώνες ή οι σκελετικοί και καρδιακοί μύες σταματούν να διαιρούνται in vivo νωρίς στην ανάπτυξη και γίνονται μεταμιτωτικά. Θα ήταν ενδιαφέρον να μάθουμε πόσες φορές υποβάλλονται σε διαίρεση πριν φτάσουν στο μεταμιτωτικό στάδιο. Μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, αυτά τα μεταμιτωτικά κύτταρα γερνούν και πεθαίνουν. Έτσι, αυτά τα κύτταρα πρώτα σταματούν να διαιρούνται και στη συνέχεια υφίστανται γήρανση. Τα κύτταρα του μυελού των οστών, του επιθηλίου και του ήπατος διατηρούν την πολλαπλασιαστική τους δραστηριότητα καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής τους, αν και σταδιακά μειώνεται στην τρίτη ηλικία. Όταν αυτά τα κύτταρα καλλιεργούνται in vitro, σταματούν να διαιρούνται και γερνούν μετά από λίγο. Προφανώς, αυτά τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να αναπαράγονται, η οποία είναι πολλές φορές μεγαλύτερη από την παρόμοια ικανότητα των νευρώνων και των μυϊκών κυττάρων. Είναι σημαντικό να μελετηθούν τα εμβρυϊκά κύτταρα αμέσως μετά τη διαφοροποίησή τους σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους για να δούμε εάν ο βαθμός και ο τύπος της διαφοροποίησης έχουν κάποια σχέση με την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα και τη φύση της μεταμιτωτικής κατάστασης. Τέτοιες μελέτες κυττάρων διαφόρων τύπων, από τα πρώτα στάδια διαφοροποίησης έως τη διακοπή της διαίρεσης, μπορούν να παρέχουν βασικές πληροφορίες σχετικά με τους λόγους διακοπής της διαίρεσης.

Τίθεται το ερώτημα, δεν γερνούν πραγματικά εκείνα τα κύτταρα που διατηρούν την ικανότητα να διαιρούνται σε όλη τη ζωή; Ενημερώνονται πραγματικά κάθε φορά που μοιράζονται; Μπορούν δύο θυγατρικά κύτταρα να θεωρηθούν απολύτως πανομοιότυπα όχι μόνο ως προς την περιεκτικότητα σε DNA, αλλά και ως προς τα γονικά οργανίδια; Είναι γνωστό ότι κατά την ωρίμανση των σπερματοειδών παρατηρείται ανεπαρκής διαίρεση.

Ο Wernet πρότεινε ότι ένας τύπος κυττάρων μπορεί να είναι πιο υπεύθυνος για τη γήρανση από άλλους. Κατά τη γνώμη του, τα κύτταρα του θύμου και τα εξαρτώμενα από τον θύμο κύτταρα, τα οποία είναι επιρρεπή σε εξασθένηση του πολλαπλασιασμού στον τύπο φάσης III, καθορίζουν το ρυθμό γήρανσης. Ο Wernet είναι υποστηρικτής της άποψης ότι οι αλλαγές σε αυτά τα κύτταρα ευθύνονται για αυτοάνοσα νοσήματα, τα οποία είναι συχνότερα σε μεγάλη ηλικία. Αυτή η ιδέα βασίζεται στην ιδέα ότι οι σωματικές μεταλλάξεις είναι η αιτία της γήρανσης, αλλά δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία για αυτό.

Εάν η γήρανση είναι εγγενής ιδιότητα των κυττάρων, τότε πρέπει να είναι εγγενής και στους μονοκύτταρους οργανισμούς. Οι αμοιβάδες περνούν από έναν περιορισμένο αριθμό τμημάτων και ζουν για περιορισμένο χρονικό διάστημα εάν διατηρούνται σε κατώτερη διατροφή. Συνεχίζουν να αναπτύσσονται και να πολλαπλασιάζονται συνεχώς μόνο εάν η τροφή είναι άφθονη, κάτι που συνήθως δεν συμβαίνει σε φυσικές συνθήκες. Πολλοί κλώνοι Paramecium και Ascomycetes έχουν περιορισμένη πολλαπλασιαστική δράση.

Η γήρανση των κυττάρων είναι ένα γεγονός που συμβαίνει σε όλα τα φυσιολογικά κύτταρα in vitro (η αναλογία τέτοιων κυττάρων στο σώμα είναι μικρή). Τα κύτταρα που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια έχουν περιορισμένη διάρκεια ζωής και δεν αναπτύσσονται πέρα ​​από έναν ορισμένο αριθμό διαιρέσεων. Σταματούν να διαιρούνται και τελικά πεθαίνουν. Κατά συνέπεια, το προσδόκιμο ζωής σε μια καθιερωμένη κυτταρική καλλιέργεια εξαρτάται από την ηλικία του δότη. Τα κύτταρα που έχουν αποκτήσει αθανασία μέσα από μια περίοδο κρίσης μετασχηματισμού λόγω έκθεσης σε χημικές ουσίες ή ιούς, όπως και οι κακοήθεις κυτταρικές σειρές γενικά, έχουν την ικανότητα να διαιρούνται επ' αόριστον. Μια άλλη μορφή κυτταρικού θανάτου, ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, εμφανίζεται σε πολλές φυσιολογικές καταστάσεις, όπως η διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων.

Η επιστήμη της γήρανσης των κυττάρων ονομάζεται κυτταρογεροντολογία. Η διάρκεια ζωής των φυσιολογικών διπλοειδών κυττάρων σε καλλιέργεια είναι περιορισμένη, είναι υπό γενετικό έλεγχο και μπορεί να τροποποιηθεί (ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες κ.λπ.).

Τα περισσότερα κύτταρα θηλαστικών, όταν τοποθετούνται σε καλλιέργεια, υφίστανται περιορισμένο αριθμό κυτταρικών διαιρέσεων πριν εισέλθουν σε μια μη ευαίσθητη, μη πολλαπλασιαζόμενη κατάσταση που ονομάζεται γήρανση. Ωστόσο, πολλά μονοπάτια που ενεργοποιούνται μεμονωμένα ή μαζί μπορούν να βοηθήσουν τα κύτταρα να παρακάμψουν τη γήρανση, τουλάχιστον για περιορισμένα χρονικά διαστήματα. Αυτά περιλαμβάνουν το μονοπάτι τελομεράσης που απαιτείται για τη διατήρηση των τελομερικών άκρων και τις οδούς p53 και Rb που απαιτούνται για να κατευθύνουν τη γήρανση σε απόκριση σε βλάβη του DNA, βράχυνση τελομερών και μιτογόνα σήματα και το μονοπάτι του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη που μπορεί να ρυθμίσει τη διάρκεια ζωής και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Για την καταπολέμηση της κυτταρικής γήρανσης, η τελομεράση πρέπει να επανενεργοποιηθεί, ενώ η p53 και η Rb πρέπει να κατασταλεί. Τα εμβρυϊκά είναι αθάνατα επειδή αυτά τα μονοπάτια ρυθμίζονται αυστηρά σε αυτά.

Έτσι, τα κύτταρα που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια έχουν περιορισμένη διάρκεια ζωής και δεν αναπτύσσονται πέρα ​​από έναν ορισμένο αριθμό διαιρέσεων. Η διάρκεια ζωής των φυσιολογικών διπλοειδών κυττάρων σε καλλιέργεια είναι υπό γενετικό έλεγχο και μπορεί να τροποποιηθεί (από ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες κ.λπ.).

Τα γηρασμένα κύτταρα μπορούν να παραμείνουν βιώσιμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτό δείχνει ότι η διαδικασία γήρανσης διαφέρει σαφώς από οποιαδήποτε μορφή κυτταρικού θανάτου, όπως η απόπτωση, και ότι αυτές οι καταστάσεις πρέπει να διακρίνονται. Η γήρανση έχει βρεθεί σε πολλούς τύπους κυττάρων στον άνθρωπο και σε άλλα θηλαστικά. Αυτά τα στοιχεία (βλ. κριτική του Cristofalo, ea 1993) δείχνουν ότι Η γήρανση είναι συχνό φαινόμενο. Παρατηρήσεις που υποδεικνύουν ότι ο φαινότυπος γήρανσης κυριαρχεί στον απαθανατισμένο φαινότυπο (Bunn, ea 1980, Muggleton-Harris, ea 1980, Pereira-Smith, ea 1981, Pereira-Smith, ea 1983) έχουν ερμηνευθεί από πολλούς συγγραφείς σε φυσιολογική ζωή είναι μια γενετικά προγραμματισμένη διαδικασία και αυτό τα απαθανατισμένα κύτταρα χάνουν τη λειτουργία ενός ή περισσότερων υποτιθέμενων γονιδίων γήρανσης που είναι ενεργά σε φυσιολογικά κύτταρα.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την αντιγραφική γήρανση των κυττάρων, βλ

Γήρανση κυττάρων - γήρανση του σώματος;

Όλα τα κύτταρα του σώματος παράγουν συγκεκριμένες ουσίες - με τη βοήθεια των οποίων μεταδίδεται σήμα, πυροδοτείται ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση, η απόπτωση κ.λπ. Ιδιαίτερη σημασία σε αυτό είναι το γεγονός ότι ορισμένα κύτταρα - ινοβλάστες - βρίσκονται σε όλο το σώμα, περιβάλλουν πολλά κύτταρα. Είναι πιθανό ότι οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη σύνθεση και την απόκριση αυτών των κυττάρων σε διάφορες κυτοκίνες οδηγούν στη γήρανση άλλων κυττάρων του σώματος. Και αφού αυτά τα κύτταρα υπάρχουν παντού, ολόκληρο το σώμα γερνά. Αυτό αποδεικνύεται από την εργασία των Jeyapalan JC και Sedivy JM από το Τμήμα Μοριακής Βιολογίας, Κυτταρικής Βιολογίας και Βιοχημείας του Πανεπιστημίου Brown. Τον Αύγουστο του τρέχοντος έτους δημοσιεύτηκε το άρθρο τους «Γήρανση των κυττάρων και γήρανση των οργανισμών».
Η κυτταρική γήρανση (γήρανση) ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε κυτταρικές καλλιέργειες και είναι μια μη αναστρέψιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου,
οδηγείται από διάφορους παράγοντες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η γήρανση είναι κάποιο είδος μηχανισμού έκτακτης ανάγκης για την προστασία από το σχηματισμό όγκων - τα κύτταρα γερνούν και δεν μπορούν να διαιρεθούν, και τα κύτταρα όγκου είναι γνωστό ότι χαρακτηρίζονται από ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και διαίρεση. Αλλά είναι επίσης γνωστό ότι η γήρανση των κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε διαδικασία όγκου και συμβάλλει στη γήρανση ολόκληρου του οργανισμού. Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων οδηγεί στη γήρανση του οργανισμού συνολικά. Πολλά κύτταρα τροποποιούν το περιβάλλον τους και το περιβάλλον επηρεάζει άλλα κύτταρα. Με τη γήρανση αυτών των κυττάρων, κυρίως των ινοβλαστών, αλλάζει και το περιβάλλον άλλων κυττάρων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στη γήρανση τους.

Μεταλλάξεις mtDNA εξαρτώμενες από την ηλικία και κυτταρική γήρανση

Οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) είναι μία από τις αιτίες της εξαρτώμενης από την ηλικία καταστροφής των κυττάρων, η οποία με τη σειρά της προκαλείται από τη δράση (ROS). Αλλά δεν έχουν αποδειχθεί όλες αυτές οι μεταλλάξεις σημαντικές για την κυτταρική γήρανση. Επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο του Newcastle, με επικεφαλής τον καθηγητή Mark Birch-Machin, μελετούν τη φαινοτυπική σημασία της μετάλλαξης T414G (αντικαθιστώντας το T με G στη θέση 414) στην περιοχή ελέγχου mtDNA, η παρουσία της οποίας φαίνεται στη γήρανση (συμπεριλαμβανομένης της φωτογήρανσης ) δέρμα (). Οι ερευνητές απέδειξαν ότι κατά την in vitro διαίρεση ινοβλαστών δέρματος σε 5 διαφορετικές κυτταροκαλλιέργειες που απομονώθηκαν από ηλικιωμένους, το βάρος της μετάλλαξης T414G μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί με την κυτταρική διαίρεση, υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει κατευθυντική επιλογή έναντι αυτής της μετάλλαξης. Προς υποστήριξη αυτού, χρησιμοποιώντας έναν ταξινομητή κυττάρων, αποδείχθηκε ότι το επίπεδο της μετάλλαξης T414G δεν συσχετίζεται άμεσα με μείωση ή αύξηση του αριθμού αντιγράφων mtDNA ή με δείκτες κυτταρικής γήρανσης (συσσώρευση λιποφουσκίνης, παραγωγή ROS). Προφανώς, η κατανομή της μετάλλαξης εξαρτάται έμμεσα από τον τύπο της κυτταρικής σειράς. Οι επιστήμονες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι αυτή η μετάλλαξη έχει μικρή επίδραση στην παραγωγή ROS και στην κυτταρική γήρανση σε καλλιεργημένους ινοβλάστες.
Τέτοιες μελέτες των αιτιών και της παθογένειας της κυτταρικής γήρανσης έχουν μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη μεθόδων αντιγήρανσης.

Γήρανση ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων

Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι δυνητικά αγγειογόνοι αυξητικοί παράγοντες σε ζωικά μοντέλα ισχαιμίας, αλλά τα χαρακτηριστικά τους δεν είναι τα ίδια σε εργαστηριακές και κλινικές μελέτες. Ιάπωνες επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένου του διάσημου καθηγητή Ryuichi Morishita από το Πανεπιστήμιο της Οσάκα, ξεκίνησαν να μελετήσουν την επίδραση αυτών των αυξητικών παραγόντων στα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα διεγείροντας την αγγειοτασίνη ΙΙ, η οποία είναι γνωστή ως παράγοντας κινδύνου για αθηροσκλήρωση (). Ως αποτέλεσμα της μελέτης, βρέθηκε ότι ο HGF, αλλά όχι ο VEGF, εξασθένησε τη γήρανση των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ μέσω μιας μείωσης του α αναστέλλοντας την οδό τριφωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης/rac1. Η ισχυρή επαγωγή της νεοαγγείωσης του HGF, αλλά όχι του VEGF, από την αγγειοτενσίνη II έχει επιβεβαιωθεί από πειράματα in vivo χρησιμοποιώντας διάφορα μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των διαγονιδιακών ποντικών HGF.
Η μελέτη των αιτιών, των μηχανισμών και των παραγόντων που καταπολεμούν την κυτταρική γήρανση, χρησιμοποιώντας διάφορες προσεγγίσεις, βοηθά γεροντολόγους και επιστήμονες άλλων ειδικοτήτων να βρουν μέσα για την καταπολέμηση της διαδικασίας γήρανσης.

σελ53

Η πρωτεΐνη ελέγχει τη σωστή εκτέλεση των γενετικών προγραμμάτων του σώματος - συμμετέχει στην ανάπτυξη μιας απάντησης στο στρες, μπορεί να ξεκινήσει την επισκευή του DNA, τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, τη γήρανση των κυττάρων και, πάνω απ 'όλα, -. Δεν είναι ακόμα σαφές πώς ακριβώς το p53 επηρεάζει τη διαδικασία γήρανσης - μέσω της ενεργοποίησης της απόπτωσης, μέσω της διακοπής της επισκευής και της αναγέννησης ή μέσω όλων των παραπάνω μηχανισμών. Μελέτες σε ποντίκια παρέχουν ανάμεικτα, συχνά αντικρουόμενα αποτελέσματα. Αλλά ένα πράγμα είναι σίγουρο - η κυτταρική γήρανση και η γήρανση του σώματος στο σύνολό του συνδέονται με τη λειτουργία του p53 . Αυτό είναι το θέμα ενός άρθρου επιστημόνων από το Ινστιτούτο Προηγμένων Μελετών, Princeton Vazquez A , Bond EE, Levine AJ και Bond GL «Γενετική του μονοπατιού σηματοδότησης p53, απόπτωση και θεραπεία καρκίνου».
Η ανταπόκριση στο στρες καθορίζει τις δυνατότητες του ατόμου για σχηματισμό όγκου και ανταπόκριση σε διάφορους τύπους θεραπειών καρκίνου. Οι επιστήμονες ασχολούνται με τη βελτιστοποίηση της θεραπείας σύμφωνα με το τρέχον επίπεδο γνώσης. Για αυτό αυτοί διεξήγαγε μια γενετική μελέτη των συστατικών της οδού σηματοδότησης p53 - η ίδια η p53 και ο αρνητικός ρυθμιστής της MDM2, που μπορεί να γίνει στόχος θεραπείας. Επιπλέον, οι κληρονομικοί πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου των γονιδίων της σηματοδοτικής οδού p53 μπορούν να οδηγήσουν σε παρόμοια αποτελέσματα.
Από όλα τα παραπάνω προκύπτει ένα πολύ σημαντικό συμπέρασμα: η μελέτη της επίδρασης της ρ53 στην κυτταρική γήρανση και η έναρξη της απόπτωσης βοηθά στην ανάπτυξη και βελτιστοποίηση της καταπολέμησης του καρκίνου, οι περισσότεροι από τους οποίους είναι σύντροφοι της τρίτης ηλικίας.

Γήρανση των μεσοθηλιακών κυττάρων

Μια ομάδα Πολωνών επιστημόνων από το Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Πόζναν, συμπεριλαμβανομένου ενός καθηγητή στο Πανεπιστήμιο του Newcastle, διερεύνησε την ευπάθεια και τους διάφορους τύπους γήρανσης των ανθρώπινων περιτοναϊκών μεσοθηλιακών κυττάρων (). Η κυτταρική σειρά LP-9 που απομονώθηκε από ασκιτικό υγρό και η μεσοθηλιακή κυτταρική σειρά HOMCs που απομονώθηκαν από το omentum χρησιμοποιούνται ευρέως σε διάφορες μελέτες. Υποτίθεται ότι in vitro έχουν διαφορετική δυνατότητα αντιγραφής. Οι ερευνητές αποφάσισαν να συγκρίνουν αυτές τις κυτταρικές σειρές προκειμένου να εντοπίσουν συγκεκριμένους μηχανισμούς κυτταρικής γήρανσης. . Τα HOMCs βρέθηκαν να διαιρούνται λιγότερο και να εισέρχονται στη φάση γήρανσης νωρίτερα από το LP-9. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε από μια πρώιμη αύξηση στο επίπεδο της βήτα-γαλακτοσιδάσης που σχετίζεται με τη γήρανση και των αναστολέων του κυτταρικού κύκλου p16(INK4A) και p21 (WAF1). Επιπλέον, και τις 3 φορές που υποκαλλιεργήθηκαν τα κύτταρα υπήρξε αύξηση στο επίπεδο βλάβης του DNA. Σε αντίθεση με το LP-9, στα HOMCs, οι περιοχές της βλάβης εντοπίστηκαν κυρίως έξω και το μήκος των τελομερών μειώθηκε ασήμαντα κατά τη γήρανση των κυττάρων. Σε σύγκριση με τα κύτταρα LP-9, τα HOMC εισέρχονται στη φάση της γήρανσης με πολύ λιγότερη βλάβη στη λιποφουσκίνη και στο DNA, καθώς και με ένα χαρακτηριστικό χαμηλό επίπεδο μειωμένης γλουταθειόνης. Επιπλέον, τα HOMCs συνθέτουν πολλά περισσότερα δραστικά είδη οξυγόνου αυθόρμητα ή ως απόκριση σε εξωτερικά οξειδωτικά. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι, σε αντίθεση με το LP-9, τα HOMC υφίστανται πρόωρη γήρανση ανεξάρτητη από τα τελομερή που προκαλείται από το στρες, η οποία μπορεί να οφείλεται σε ισχυρή ευπάθεια σε .
Αυτή η μελέτη δείχνει ξεκάθαρα ότι διαφορετικά κύτταρα γερνούν διαφορετικά.

Γήρανση Τ κυττάρων σε πρωτεύοντα

Ως αποτέλεσμα μιας σειράς μελετών, έχουν βρεθεί σοβαρές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων. Ενώ ο συνολικός αριθμός των Τ κυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν αλλάζει σημαντικά με την ηλικία, υπάρχουν σαφείς διαφορές στον σχετικό αριθμό των υποτύπων Τ κυττάρων. Ο αριθμός των ανώριμων προγονικών Τ λεμφοκυττάρων αυξάνεται με την ηλικία, όπως και το ποσοστό των μερικώς ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων που φέρουν δείκτες του ανώριμου θυμικού φαινοτύπου. Υπάρχει σχετική αύξηση στα κυτταροτοξικά κατασταλτικά Τ κύτταρα και μείωση στα βοηθητικά/επαγωγικά Τ κύτταρα. Λειτουργικά ελαττώματα στην κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία συσχετίζονται με μείωση του πληθυσμού βοηθού/επαγωγέα. Τα κύτταρα που προέρχονται από ηλικιωμένους ανθρώπους ή πειραματόζωα είναι λιγότερο ικανά να ανταποκριθούν στα αλλογενή λεμφοκύτταρα, τη φυτοαιμοσυγκολλητίνη, την κονκαναβαλίνη Α και το διαλυτό αντιγόνο. Τα λεμφοκύτταρα από ηλικιωμένα ποντίκια είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν αντιδράσεις απόρριψης από εκείνα από νεότερα ποντίκια των ίδιων ενδογαμικών γραμμών. Οι μισοί από τους υγιείς ανθρώπους άνω των 50 ετών υποφέρουν από υπερευαισθησία στο δέρμα. Η μείωση του αριθμού των βοηθητικών/επαγωγέων Τ κυττάρων και των λειτουργιών της κυτταρικής ανοσίας συνοδεύεται από αύξηση του αριθμού των αντισωμάτων και των αυτοάνοσων αντιδράσεων.

Ογκοϊοί και διακοπή του κυτταρικού κύκλου

Μια άλλη παραλλαγή της γήρανσης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σχετίζεται με μόλυνση από ογκοϊούς. . Η μόλυνση με τον ανθρώπινο Τ-λεμφοτροπικό ιό τύπου 1 (HTLV-1) προκαλεί δυσρύθμιση του πολλαπλασιασμού των Τ-λεμφοκυττάρων που οδηγεί σε λέμφωμα Τ-κυττάρων. Οι πρώιμες κυτταρικές αλλαγές μετά τη μόλυνση από HTLV-1 είναι δύσκολο να μελετηθούν γιατί Η μετάδοση του ιού απαιτεί διακυτταρική επαφή και τα κύτταρα σε καλλιέργεια έχουν μικρή επαφή μεταξύ τους. Στο Τμήμα Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας του Uniformed Services University of the Health Sciences, επιστήμονες με επικεφαλής τον καθηγητή Chou-Zen Giam διεξήγαγαν μελέτες που έδειξαν ότι τα κύτταρα HeLa σταματούν να πολλαπλασιάζονται 1-2 διαιρέσεις μετά από μόλυνση με HTLV-1 ή εισαγωγή του ιικού φόρου γονίδιο ( ). Τα κύτταρα HeLa που έχουν μολυνθεί από τον ιό, καθώς και τα κύτταρα με ενσωματωμένο φόρο, χαρακτηρίζονται από υψηλό επίπεδο έκφρασης p21(CIP1/WAF1) και p27(KIP1), μιτωτικές ανωμαλίες, σταματούν στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, και ηλικία. Συγκριτικά, τα κύτταρα του ανθρώπινου οστεοσαρκώματος (HOS) συνεχίζουν να διαιρούνται, αν και με μειωμένο ρυθμό ανάπτυξης και μη φυσιολογική μίτωση. Στα κύτταρα HOS, η έκφραση των p21 και p27, που σχετίζονται με την ενεργοποίηση της οδού κινάσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-πρωτεΐνης (PI3K), μειώνεται σημαντικά. Η μείωση του p21(CIP1/WAF1) και του p27(KIP1) στο HOS πιθανότατα επιτρέπει την επαγόμενη από ιό ή γονίδιο διακοπή. Τέλος, η μόλυνση με HTLV-1 και η έκφραση του Tax προκαλεί διακοπή της φάσης G1 κυττάρων μιας άλλης γραμμής, των Τ-λεμφοκυττάρων SupT1. Εξ ου και το συμπέρασμα: μόλυνση με HTLV-1 έχει ως αποτέλεσμα τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου που προκαλείται από φόρους. Επιπλέον, τα Τ κύτταρα που περιέχουν μεταλλάξεις στο p21(CIP1/WAF1) και στο p27(KIP1) μπορεί να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται μετά τη μόλυνση. Αυτά τα μολυσμένα κύτταρα μπορούν
πολλαπλασιάζονται, συσσωρεύονται χρωμοσωμικές ανωμαλίες και εξελίσσονται σε καρκίνο.

Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας (IGF) και κυτταρική γήρανση

Με την ηλικία, οι άνθρωποι έχουν προβλήματα με το μυοσκελετικό σύστημα, μεταξύ άλλων λόγω παθολογικών αλλαγών στους μεσοσπονδύλιους δίσκους. Οι ηλικιωμένοι έχουν πολλά γηρασμένα κύτταρα στους δίσκους τους. Τα γηρασμένα κύτταρα δεν μπορούν να διαιρεθούν και αυτό μειώνει την ικανότητα του ιστού του δίσκου να ανανεώνεται για να αντικαταστήσει τα κύτταρα που έχουν πεθάνει από νέκρωση ή απόπτωση. Επιστήμονες στο Ιατρικό Κέντρο Carolinas, Charlotte, με επικεφαλής τον Edward Hanley πραγματοποίησε εργασίες σχετικά με τη μελέτη της γήρανσης των κυττάρων των μεσοσπονδύλιων δίσκων και τις μεθόδους επίδρασής της (). Οι στόχοι αυτής της μελέτης ήταν:
1) δημιουργία ενός αξιόπιστου εργαστηριακού μοντέλου που προκαλείται από το στρες
πρόωρη γήρανση των ανθρώπινων κυττάρων των μεσοσπονδύλιων δίσκων.
2) για τον προσδιορισμό της δυνατότητας του IGF1 ως παράγοντα κατά της κυτταρικής γήρανσης in vitro.
Ο αυξητικός παράγοντας 1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF1) μεσολαβεί στις επιδράσεις της αυξητικής ορμόνης (GH). Ο IGF1 παράγεται από τα ηπατοκύτταρα ως απόκριση στη διέγερση των υποδοχέων σωματοτροπίνης τους. Στους περιφερικούς ιστούς, ο IGF-1 είναι αυτός που παρέχει σχεδόν όλες τις φυσιολογικές επιδράσεις της σωματοτροπικής ορμόνης.
Για να δημιουργηθεί ένα μοντέλο, χρησιμοποιήθηκε αγωγή 2 ωρών με υπεροξείδιο του υδρογόνου, στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας ανοσοκυτταροχημικές μεθόδους, προσδιορίστηκε ο εντοπισμός γηρασμένων κυττάρων με βήτα-γαλακτοσιδάση και το ποσοστό των γηρασμένων κυττάρων στην καλλιέργεια αξιολογήθηκε μετά από 3 ημέρες καλλιέργειας. Δημιουργήθηκαν 9 καλλιέργειες από χειρουργική επέμβαση
υλικό από 8 ασθενείς των οποίων τα κύτταρα δοκιμάστηκαν με IGF1 με
συγκεντρώσεις 0, 50, 100 και 500 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις IGF 50 και 100 ng/ml είναι ελαφρώς ασήμαντες ως προς το ποσοστό των γηρασμένων κυττάρων, μια σημαντική μείωση στο ποσοστό των γηρασμένων κυττάρων παρατηρήθηκε όταν υποβλήθηκε σε επεξεργασία με IGF σε συγκέντρωση 500 ng/ml. Αυτά τα δεδομένα αποτελούν ένα στάδιο στην ανάπτυξη θεραπευτικών παραγόντων για την καταπολέμηση της κυτταρικής γήρανσης, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του μεσοσπονδύλιου δίσκου.

Ρεσβερατρόλη και θεραπεία γλαυκώματος

Η ρεσβερατρόλη είναι μια φυτοαλεξίνη (ένα αντιβιοτικό που παράγεται σε φυτά που έχουν μολυνθεί). Παράγεται σε πολλά φυτά ως απόκριση σε βακτηριακά και μυκητιακά παθογόνα. Τώρα λαμβάνεται τεχνητά και χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα διατροφής. Έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη διάρκεια ζωής σε πειραματικούς οργανισμούς όπως η μαγιά και τα ποντίκια.
Η Paloma Liton, ο Pedro Gonzalez, ο David L. Epstein και μέλη των εργαστηρίων τους στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Duke DUKE EYE CENTER διεξήγαγαν μια μελέτη σχετικά με την επίδραση της ρεσβερατρόλης στη θεραπεία του γλαυκώματος.
Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (IOP) είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για το πρωτοπαθές γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας (POAG), το οποίο ευθύνεται για περισσότερο από το 90% των περιπτώσεων γλαυκώματος, μιας σοβαρής οφθαλμικής νόσου που σχετίζεται με την ηλικία. Η υψηλή ενδοφθάλμια πίεση εμφανίζεται λόγω της μειωμένης εκροής ενδοφθάλμιου υγρού μέσω του δοκιδωτού συστήματος (TM) του καναλιού του Schlemm. Η μειωμένη λειτουργία ΤΜ στο POAG σχετίζεται με την έκφραση φλεγμονωδών δεικτών, τη γήρανση των κυττάρων και τη μειωμένη κυτταρικότητα. Η τρέχουσα θεραπεία για το γλαύκωμα είναι η μείωση της πίεσης, αλλά αυτή η θεραπευτική προσέγγιση δεν βελτιώνει τη λειτουργία της ΤΜ σε ασθενείς με γλαύκωμα. Οι επιστήμονες μελέτησαν την επίδραση της ρεσβερατρόλης στην έκφραση φλεγμονωδών δεικτών, οξειδωτική βλάβη και γήρανση των ΤΜ κυττάρων που υπόκεινται σε χρόνιο οξειδωτικό στρες. Η ρεσβερατρόλη μειώνει την ενδοκυτταρική παραγωγή και των φλεγμονωδών δεικτών (IL1alpha, IL6, IL8 και ELAM-1), καθώς και των δεικτών γήρανσης (βήτα-γαλακτοσιδάση, λιποφουσκίνη και). Επίσης, η ρεσβερατρόλη έχει αντι-αποπτωτική δράση, που δεν σχετίζεται με μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Βγήκε το συμπέρασμα ότι Η ρεσβερατρόλη προλαμβάνει τις ανωμαλίες των ΤΜ κυττάρων σε ασθενείς με γλαύκωμα.

Τελικά

Η διαδικασία της κυτταρικής γήρανσης είναι ποικίλη. Πυροδοτείται από διάφορους παράγοντες, περνά από διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης. Σε διαφορετικά κύτταρα, η διαδικασία γήρανσης είναι διαφορετική, εμφανίζεται σε διαφορετικά χρονικά σημεία. Αλλά σε κάθε περίπτωση, οδηγεί σε δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο. Όταν εξετάζουμε την κυτταρική γήρανση, υπάρχουν πολλά ερωτήματα που προσπαθήσαμε εν μέρει να αντιμετωπίσουμε:
1) Σε ποιο βαθμό η κυτταρική γήρανση αντιστοιχεί στη γήρανση του οργανισμού συνολικά;
2) Πώς συμβαίνει η γήρανση σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων;
3) Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της γήρανσης των κυττάρων στο σώμα (in vivo) και στο εργαστήριο (in vitro);
4) Πώς η γήρανση των κυττάρων επηρεάζει τη λειτουργία των κυττάρων;
5) Πώς μπορείτε να επηρεάσετε τη διαδικασία της κυτταρικής γήρανσης;
6) Ποιες είναι οι προοπτικές χρήσης της ρύθμισης της κυτταρικής γήρανσης στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία;
Οι απαντήσεις σε αυτές και σε άλλες ερωτήσεις είναι πολύ σημαντικές για την ανάπτυξη προϊόντων αντιγήρανσης. Είναι ένας από τους θεμελιώδεις μηχανισμούς που διέπουν την ανθρώπινη γήρανση.

Παρά την καθολικότητά της, η διαδικασία γήρανσης είναι δύσκολο να προσδιοριστεί με σαφήνεια. Με την ηλικία, συμβαίνουν φυσιολογικές και δομικές αλλαγές σε όλα σχεδόν τα συστήματα οργάνων. Στη γήρανση, γενετικοί και κοινωνικοί παράγοντες, η φύση της διατροφής, καθώς και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία - αθηροσκλήρωση, Διαβήτης, οστεοαρθρίτιδα. Η κυτταρική βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό της γήρανσης του σώματος.

Με την ηλικία, μια σειρά από κυτταρικές λειτουργίες υποφέρουν προοδευτικά. Η δραστηριότητα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα μιτοχόνδρια, η σύνθεση των ενζύμων και των κυτταρικών υποδοχέων μειώνεται. Τα γηρασμένα κύτταρα έχουν μειωμένη ικανότητα να απορροφούν θρεπτικά συστατικά και να επιδιορθώνουν τις χρωμοσωμικές βλάβες. Μορφολογικές αλλαγές στα γηρασμένα κύτταρα περιλαμβάνουν ακανόνιστους και λοβωτικούς πυρήνες, πολυμορφικά κενοτοπιασμένα μιτοχόνδρια, μείωση στο ενδοπλασματικό δίκτυο και παραμόρφωση του ελασματοειδούς συμπλέγματος. Ταυτόχρονα, εμφανίζεται η συσσώρευση της χρωστικής λιποφουσκίνης.

Η γήρανση των κυττάρων είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία. Περιλαμβάνει ενδογενή μοριακά προγράμματα κυτταρικής γήρανσης, καθώς και εξωγενείς επιρροές που οδηγούν σε προοδευτική εισβολή στις διαδικασίες επιβίωσης των κυττάρων.

Το φαινόμενο της κυτταρικής γήρανσης μελετάται εντατικά σε πειράματα in vitro. Έχει αποδειχθεί ότι στα γηράσκοντα κύτταρα λαμβάνει χώρα ενεργοποίηση γονιδίων ειδικά για τη γήρανση, τα γονίδια - ρυθμιστές ανάπτυξης καταστρέφονται, οι αναστολείς ανάπτυξης διεγείρονται και άλλοι γενετικοί μηχανισμοί ενεργοποιούνται επίσης.

Προτείνεται ότι τα γονιδιακά ελαττώματα μπορεί να οφείλονται σε τελομετρική βράχυνση των χρωμοσωμάτων. Τα τελομερή παίζουν σημαντικό ρόλο στη σταθεροποίηση των τερματικών τμημάτων των χρωμοσωμάτων και στη σύνδεσή τους στην πυρηνική μήτρα. Για παράδειγμα, το μήκος των τελομερών μειώνεται στα τελευταία περάσματα της κυτταρικής καλλιέργειας και στην κυτταρική καλλιέργεια των γεροντικών ατόμων. Έχει βρεθεί μια σχέση μεταξύ του μήκους των τελομερών και της δραστηριότητας της τελομεράσης.

Η επίκτητη κυτταρική βλάβη κατά τη γήρανση συμβαίνει υπό τη δράση των ελεύθερων ριζών. Τα αίτια αυτών των βλαβών μπορεί να είναι η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία ή η προοδευτική μείωση της δραστηριότητας των αντιοξειδωτικών αμυντικών μηχανισμών, όπως η βιταμίνη Ε, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Η βλάβη των κυττάρων από τις ελεύθερες ρίζες συνοδεύεται από τη συσσώρευση λιποφουσκίνης, αλλά η ίδια η χρωστική ουσία δεν είναι τοξική για το κύτταρο. Επιπλέον, το LPOL και οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν βλάβες στα νουκλεϊκά οξέα τόσο στον πυρήνα όσο και στα μιτοχόνδρια. Η μετάλλαξη και η καταστροφή του μιτοχονδριακού DNA γίνονται δραματικές με την ηλικία. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου καταλύουν επίσης το σχηματισμό πρωτεϊνικών τροποποιήσεων, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων, καθιστώντας τις επιρρεπείς στη βλαβερή επίδραση των ουδέτερων και αλκαλικών πρωτεασών που περιέχονται στο κυτταρόπλασμα, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω διαταραχή των κυτταρικών λειτουργιών.

Οι μετα-μεταφραστικές αλλαγές στις ενδοκυτταρικές και εξωκυτταρικές πρωτεΐνες συμβαίνουν επίσης με την ηλικία. Μία από τις ποικιλίες τέτοιων αλλαγών είναι η μη ενζυματική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών. Για παράδειγμα, η σχετιζόμενη με την ηλικία γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών του φακού αποτελεί τη βάση του γεροντικού καταρράκτη.

Τέλος, υπάρχουν δεδομένα για εξασθενημένο σχηματισμό πρωτεϊνών στρες in vitro σε πειραματόζωα κατά τη γήρανση. Ο σχηματισμός πρωτεϊνών του στρες είναι ο σημαντικότερος αμυντικός μηχανισμός ενάντια σε διάφορες καταπονήσεις.

Συνοψίζοντας το υλικό που παρουσιάστηκε παραπάνω, καθίσταται απαραίτητο να τεθούν πολλά ερωτήματα, οι απαντήσεις στις οποίες θα καταστήσουν δυνατή τη δημιουργία μιας πληρέστερης εικόνας τόσο του προβλήματος της γήρανσης των κυττάρων όσο και της γήρανσης του σώματος συνολικά.

Το πρώτο ερώτημα μπορεί να διατυπωθεί ως εξής: είναι ο μηχανισμός της τελομεράσης ο μόνος παράγοντας που προκαλεί τη γήρανση των σωματικών κυττάρων; Εάν ο όρος «γήρανση των κυττάρων» σημαίνει μόνο τη διακοπή της μίτωσης, τότε προφανώς αυτό δεν ισχύει. Ας θυμηθούμε, για παράδειγμα, ότι ο αποκλεισμός της κυτταρικής μίτωσης μπορεί επίσης να ενεργοποιηθεί σε κύτταρα των οποίων το μήκος τελομερών δεν έχει φτάσει ακόμη σε κρίσιμο επίπεδο. Αυτό συμβαίνει σε κύτταρα που έχουν υποστεί μη επισκευασμένη βλάβη στο DNA για τον ένα ή τον άλλο λόγο. Όπως είναι γνωστό, σε αυτές τις περιπτώσεις, η ενεργοποίηση του γονιδίου p53 και άλλων γονιδίων που σχετίζονται με αυτό σε λειτουργία οδηγεί σε αποκλεισμό της μίτωσης και έναρξη της διαδικασίας απόπτωσης. Τα ίδια φαινόμενα συμβαίνουν και στην περίπτωση της κυτταρικής κακοήθειας. Έτσι, γίνεται σαφές ότι το πιο σημαντικό πράγμα για το σώμα είναι να απαλλαγεί από κατεστραμμένα κύτταρα, τα οποία, εάν επιβιώσουν, μπορούν να δημιουργήσουν έναν κλώνο κυττάρων με μειωμένες ιδιότητες και λειτουργίες, που μπορεί να οδηγήσει σε απρόβλεπτες συνέπειες (π. , ο σχηματισμός κακοήθους όγκου). Κατά συνέπεια, η καταστροφή με απόπτωση κυττάρων που έχουν φτάσει στο όριο Hayflick είναι μόνο μια ιδιαίτερη περίπτωση διατήρησης της μορφολογικής και λειτουργικής ομοιόστασης του οργανισμού, καθώς τα μακρόβια και πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα μπορούν να συσσωρεύσουν μεταβολικά σφάλματα και να βλάψουν το γονιδίωμα.

Το δεύτερο ερώτημα είναι: είναι ο μηχανισμός τελομεράσης της κυτταρικής γήρανσης παράγοντας που καθορίζει τη γήρανση του οργανισμού συνολικά; Είναι απίθανο αυτό το ερώτημα να μπορεί να απαντηθεί καταφατικά. Ας αναφερθούμε σε μερικά γνωστά γεγονότα. Οι ινοβλάστες ελήφθησαν από δότες ηλικίας 90 ετών, οι οποίοι στην καλλιέργεια διαιρούσαν μόνο 20 φορές λιγότερους από τους εμβρυϊκούς ινοβλάστες. Όπως γνωρίζετε, το όριο του Hayflick είναι 50. Έτσι, σε άτομα που έχουν πρακτικά φτάσει (σύμφωνα με τις σύγχρονες ιδέες) σε μια ηλικία που είναι πολύ κοντά σε διάρκεια στο όριο ζωής των εκπροσώπων της ανθρωπότητας, το όριο Hayflick κάθε άλλο παρά έχει εξαντληθεί. Επιπλέον, μπορεί κανείς να παραθέσει τη δήλωση του ίδιου του L. Hayflick, ο οποίος έγραψε: «... Δεν πιστεύω ότι η γήρανση και ο θάνατος των ανθρώπων επέρχεται ως αποτέλεσμα της διακοπής της κυτταρικής τους διαίρεσης».

Προφανώς, ο γενετικός έλεγχος της διάρκειας ζωής των κυττάρων, με βάση τον έλεγχο του αριθμού των μιτώσεών του, είναι μόνο ένας από τους μηχανισμούς που καθιστούν δυνατό τον αποκλεισμό μακρόβιων κυττάρων από τον αντίστοιχο κυτταρικό πληθυσμό, που κατά τη διάρκεια της ύπαρξής τους (πολλές δεκαετίες σε άνθρωποι) μπορεί να έχουν καταφέρει ως αποτέλεσμα της άθροισης των μοριακών και μεταβολικών λαθών, να αποκτήσουν σημάδια επιβλαβή για την ύπαρξη του οργανισμού. Η σύγχρονη γεροντολογική επιστήμη λέει ότι η γήρανση του σώματος και ο θάνατός του από τα γηρατειά είναι το αποτέλεσμα πολλών συστηματικών αλλαγών που δεν μπορούν να εξηγηθούν μόνο από τη σκοπιά της θεωρίας της τελομεράσης της κυτταρικής γήρανσης. Δυστυχώς, η τελομεράση είναι απλώς μια άλλη «πανάκεια» στη μακρά ιστορία της αναζήτησης της ανθρωπότητας για μέσα επέκτασης της ζωής.