يسمى الانقسام المباشر للخلايا الشائخة. شيخوخة الخلية. هناك أربعة أنواع رئيسية من الأنسجة

شيخوخة الخلايا- ظاهرة ترتبط عادة بفقدان قدرة الخلية على الانقسام (حد Hayflick). وتسمى هذه العملية أيضًا بالشيخوخة التكرارية. في الأدبيات الروسية ، يُفهم مصطلح الشيخوخة الخلوية أيضًا على أنه انخفاض في النشاط الوظيفي للخلايا مع زيادة عمرها.

يمكن أن تظل الخلايا الشائخة قابلة للحياة لفترة طويلة. في كثير من الأحيان ، بعد إيقاف الانقسام وتثبيط دورة الخلية ، لا يتعرضون لموت الخلية المبرمج. عادة ما يتم تدميرها بواسطة خلايا الجهاز المناعي. مع تقدم العمر تتراكم الخلايا القديمة في الجسم ، ربما بسبب تدهور أداء الجهاز المناعي لوظائفه.

يمكن أن تؤثر الخلايا المتقدمة في السن على كل من الخلايا المجاورة والجسم بأكمله عن طريق إطلاق جزيئات إشارات معينة. هذا التأثير متنوع وغير مدروس بشكل كافٍ وسلبي بشكل عام. يبدو أن شيخوخة الخلايا هي إحدى آليات شيخوخة الجسم.

آلية شيخوخة الخلايا

تقصير التيلومير

وتجدر الإشارة إلى أنه في خلايا المرضى الذين يعانون من متلازمة هاتشينسون جيلفورد (بروجيريا الأطفال) ، يتم تقليل حد Hayflick بشكل كبير. لوحظت صورة مماثلة في المرضى الذين يعانون من متلازمة ويرنر (الشيخوخة المبكرة). في هذه الحالة ، يعيش المرضى عادةً ما يصل إلى 17-18 عامًا ، لكنهم يبدأون في التقدم في السن بسرعة ، بعد تجاوز هذا الخط. يكون طول التيلوميرات في مثل هؤلاء المرضى طبيعيًا ، ولكن بسبب الطفرات ، يكون حمضهم النووي أكثر عرضة للتدمير من الحمض النووي للشخص السليم.

وفقًا لنموذج آخر ، لا يزال لدى الخلايا الشابة تيلوميرات طويلة في منطقة الكروماتين المغاير. مع تقصير التيلوميرات ، تشتمل منطقة الكروماتين المتغاير على المزيد والمزيد من الحمض النووي تحت التيلومير ، حيث ربما يوجد جين مثبط معين يكبح برنامج الشيخوخة الخلوية. يؤدي تعطيل هذا الجين عن طريق تضمينه في منطقة الكروماتين المتغاير إلى بدء عملية الشيخوخة.

دور فوسفوينوزيتيد -3 كيناز

يؤدي تثبيط PI3K في الخلايا الليفية البشرية المستزرعة إلى تثبيط تكاثرها. تظهر الخلايا علامات مميزة للخلايا المتشيخة: تنشيط بيتا جالاكتوزيداز ، وزيادة التعبير عن جين كولاجيناز ، وقمع التعبير عن علامة محددة لتكاثر الخلايا الليفية ، جين EPC-1 (eng. مضاعفة عدد السكان المبكر (كدنا 1)) .

علامات الشيخوخة الخلوية

التغيير استجابة لعوامل النمو

مع تقدم الخلايا في العمر ، تقل قدرتها على الاستجابة لبعض المحفزات الخارجية. تأثير عوامل النمو والهرمونات والعوامل المحفزة الأخرى على الخلايا القديمة أقل بكثير من تأثيرها على الخلايا الشابة القادرة على الانقسام النشط. على النقيض من ذلك ، فإن السموم والمضادات الحيوية والإشعاع والصدمة الحرارية لها تأثير أقوى عليها.

من المعروف أن زراعة الخلايا من المرضى الذين يعانون من متلازمات الشيخوخة المبكرة مثل الشيخوخة المبكرة ومتلازمة ويرنر تعطي استجابة أقل بكثير للتحفيز باستخدام الأنسولين والمصل وعوامل أخرى عن الخلايا المأخوذة من الأفراد الأصحاء.

لا يتغير نظام مستقبل الخلايا بشكل ملحوظ مع تقدم العمر. وبالتالي ، لا يرتبط انخفاض الاستجابة الخلوية لعوامل النمو بانخفاض عدد مستقبلاتها.

اعتقال دورة الخلية

مع شيخوخة الخلية ، لوحظ انسداد لا رجعة فيه لدورة الخلية. الآلية الدقيقة التي تمنع الخلية من دخول المرحلة S لا تزال غير معروفة. ومع ذلك ، يلاحظ أنه أثناء شيخوخة الخلايا التكاثرية لا يوجد تعبير عن بعض الجينات التي تضمن تدفق دورة الخلية. في الخلايا الشائخة ، يتم قمع التعبير عن الأعاصير ، Cdk2 ، عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) ، وبعض العوامل الأخرى. في الوقت نفسه ، لا يمكن لعوامل خارجية ، بما في ذلك IGF-1 ، إخراج الخلية "القديمة" من حالة عدم القدرة على الانقسام.

هناك رأي مفاده أن موت الخلايا المبرمج وانتقال الخلايا إلى مرحلة الراحة هما رد فعل وقائي بديل لعمل العوامل الضارة وهما ضروريان لمنع تحول الخلايا السرطانية. إذا لم تنتقل الخلية التالفة ، لسبب أو لآخر ، إلى موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة الخلوية ، فقد تصبح خبيثة.

شيخوخة الخلايا والسرطان

تنقسم الأمراض المرتبطة بالشيخوخة إلى فئتين رئيسيتين. تتكون المجموعة الأولى من الأمراض المرتبطة بفقدان الوظيفة ، وخاصة الأمراض التنكسية (على سبيل المثال ، مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، وساركوبينيا ، والضمور البقعي ، وما إلى ذلك). تتكون المجموعة الثانية من الأمراض المرتبطة بزيادة الوظيفة (الورم الحميد في البروستاتا ، وتصلب الشرايين ، وغيرها). وأشهرها وفتكها هو السرطان. عامل الخطر لتشكيل ورم خبيث هو تأثير العوامل الوراثية و بيئةولكن أهمها عامل النضوج. تزداد احتمالية تكوين الورم بشكل أسي تقريبًا بعد سن الخمسين. أولاً ، يرجع هذا إلى حقيقة أن الطفرات التي تساهم في تكوين الأورام تتراكم مع تقدم العمر. والدليل على ذلك ، على سبيل المثال ، أنه في الأشخاص الذين لديهم طفرات في الجينات المسببة للسرطان ، يحدث تكوين الورم في سن مبكرة. أيضًا ، يمكن أن يؤثر عدم الاستقرار الوراثي (عدم استقرار الكروموسومات ، وتبادل الكروماتيدات الشقيقة ، واختلال الصيغة الصبغية ، والطفرات الجينية والتضخيم ، وعدم التجانس النسيلي ، والتحول الورمي) على تكوين الأورام. ثانيًا ، يخلق تراكم الخلايا الشائخة بيئة مواتية لتشكيل الورم. يمكن أن تمنع البيئة المكروية للأنسجة الطبيعية قدرة الخلايا السرطانية الطافرة على التكاثر والبقاء على قيد الحياة ، لذلك غالبًا ما يجب أن تكون الخلايا السرطانية قادرة على تعديل بيئة الأنسجة. ومع ذلك ، يمكن أن تكون البيئة الدقيقة للأنسجة نفسها مسببة للسرطان بغض النظر عن وجود الخلايا السرطانية. قد يساهم العمر في حدوث هذه الحالة. إن الآلية التي يؤدي بها العمر إلى حالة تؤدي إلى تكون الورم هي آلية متعددة العوامل وغير مفهومة تمامًا. أحد هذه العوامل هو شيخوخة الخلايا. على سبيل المثال ، يتسبب التلف أو الإجهاد الذي يعرض الخلية المتكاثرة لخطر التحول الخبيث في شيخوخة الخلايا ، مما يحمي الخلايا من السرطان. ويرجع ذلك إلى عمل p53 و p16INK4a / pRB ، وهو أهم آلية مضادة للورم. لذلك ، يتطلب تكوين الورم تثبيطًا وراثيًا (مطفرًا) أو وراثيًا جينيًا لهذه الآلية الفعالة.

يمكن أن يتكون الورم من الخلايا التي تعبر عن الإنزيم تيلوميراز (مثل الخلايا الجذعية) أو من الخلايا التي لا تعبر عن التيلوميراز. في الخلايا التي تفتقر إلى الإنزيم تيلوميراز ، يمكن أن يؤدي تقصير التيلومير إلى الشيخوخة التكاثرية ، والتي تم تصميمها لمنع تطور السرطان. على العكس من ذلك ، يمكن أن تؤدي التيلوميرات القصيرة إلى زيادة عدم الاستقرار الجيني ، وبالتالي إلى تكوين الورم. وفي الخلايا التي تعبر عن الإنزيم تيلوميراز ، يمكن أن يتسبب إغلاقها في عدم الاستقرار الجيني.

ومع ذلك ، يمكن أن تؤدي الشيخوخة الخلوية أيضًا إلى تطور السرطان. في البداية ، تبدو هذه الفكرة متناقضة ، لكن النظرية التطورية لتعدد الأشكال العدائي تنص على أن العملية البيولوجية يمكن أن تكون مفيدة وضارة على حد سواء ، اعتمادًا على العمر. تتطور معظم الحيوانات في ظروف تعج بالأخطار الخارجية المميتة (الحيوانات المفترسة ، العدوى ، الجوع ، إلخ). في ظل هذه الظروف ، يكون الفرد المسن أمرًا نادرًا ، وبالتالي فإن الاختيار مقابل العمليات التي تساهم في المراحل اللاحقة من الحياة في ظهور المرض يكون ضعيفًا. أي أنهم يهربون من تأثير عملية الانتقاء الطبيعي. وبالتالي ، فإن العملية البيولوجية التي كانت ضرورية لتطوير القدرة على التحمل في الكائن الحي الصغير (على سبيل المثال ، قمع تكوين الورم) قد تكون ضارة للكائن الحي الناضج ، (تسبب أمراضًا في سن متأخرة ، بما في ذلك السرطان).

أنظر أيضا

الأدب

ملحوظات

1. فرنانديز ب ، بانوس سي.عزل ميكروبي بدون جدار من خزعة كلى بشرية. (إنجليزي) // مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية. - 1977. - المجلد. 5 ، لا. 1. - ص 106-107. - بميد 833264.[لتصحيح]
2. Campisi J.، d "Adda di Fagagna F.الشيخوخة الخلوية: عندما تحدث أشياء سيئة للخلايا الجيدة. (إنجليزي) // مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية. - 2007. - المجلد. 8 ، لا. 9. - ص 729-740. - DOI: 10.1038 / nrm2233. - بميد 17667954.[لتصحيح]
3. هارلي سي بي ، فوتشر إيه بي ، جريدر سي دبليو.تقصر التيلوميرات أثناء شيخوخة الخلايا الليفية البشرية. (إنجليزي) // الطبيعة. - 1990. - المجلد. 345 ، لا. 6274. - ص 458-460. - DOI: 10.1038 / 345458a0. - بميد 2342578.[لتصحيح]
4. هارلي سي بي ، وزيري هـ ، وكونتر سي إم ، وألسوب آر سي.فرضية التيلومير للشيخوخة الخلوية. (إنجليزي) // علم الشيخوخة التجريبي. - 1992. - المجلد. 27 ، لا. 4. - ص 375-382. - بميد 1459213.[لتصحيح]
5. Kim N.W، Piatyszek M.A، Prowse K.R، Harley C.B، West M.D، Ho P. L.، Coviello G.M، Wright W. E.، Weinrich S. L.، Shay J.W.ارتباط محدد لنشاط التيلوميراز البشري بالخلايا الخالدة والسرطان. (باللغة الإنجليزية) // العلوم (نيويورك ، نيويورك). - 1994. - المجلد. 266 ، لا. 5193. - ص 2011-2015. - بميد 7605428.[لتصحيح]
6. موريس جي زد ، تيسنباوم هـ أ ، روفكون ج.

دراسة من قبل متخصص هندي معروف في مجال علم الشيخوخة ، مكرس للتغيرات التي تحدث مع تقدم العمر في بنية ووظائف الكروماتين ، ونشاط الإنزيم ، وبنية الكولاجين والتوليف ، والمناعة و أنظمة الغدد الصماء. شيخوخة الخلية والنظريات الحديثة للشيخوخة تؤخذ في الاعتبار أيضًا.

إنه مخصص لعلماء الأحياء والكيمياء الحيوية وعلماء الشيخوخة وأطباء الشيخوخة.

كتاب:

أجريت الدراسات المبكرة للخلايا في المزرعة على الخلايا الليفية لأجنة الدجاج. كان Ebeling ، الذي عمل مع Alexis Carrel ، أول من أبلغ عن تكاثر الخلايا الليفية بشكل مستمر في وسط يحتوي على خلاصة خلايا الدجاج. يشير هذا إلى أن الخلايا ، التي تحررت من التحكم الفسيولوجي ، يمكن أن تعيش إلى أجل غير مسمى ، أي أن تصبح خالدة ، وأن فترة حياتها المحدودة تعتمد على عوامل متأصلة في الكائن الحي. ومع ذلك ، لا يمكن استنساخ نتائج هذا العمل بطرق الزراعة الحديثة. على ما يبدو ، كان التكاثر المستمر للأرومات الليفية ناتجًا عن الإدخال في الوسط جنبًا إلى جنب مع مستخلص الخلايا الطازجة. وُجد لاحقًا أن الخلايا في المزرعة تكتسب أحيانًا سمات مرضية - فهي تغير عدد الكروموسومات ، وهذه الخلايا هي القادرة على الانقسام باستمرار. يؤدي هذا إلى استنتاج مهم حول الحاجة إلى فحص المزرعة بشكل دوري من أجل تحديد الخلايا ذات النمط النووي المتغير في الوقت المناسب والتي تتصرف مثل الخلايا السرطانية.

في وقت لاحق ، أفاد كاريل وإيبيلينج أن معدل نمو الخلايا الليفية للدجاج كان مرتبطًا عكسياً بعمر الدجاج الذي تم استخدام بلازماه في الاستزراع. لم يتم تأكيد نتائج هذا العمل أيضًا ، ولكن في دراسات أخرى تبين أن الفترة الكامنة لهجرة الخلايا من إإكسبلنتس تكون أطول إذا تم استخدام أنسجة من متبرعين قدامى. وقد لوحظ هذا من قبل مؤلفين آخرين كذلك.

زراعة الخلايا في المختبر

تم تحسين تقنيات زراعة الأنسجة بشكل كبير خلال العشرين عامًا الماضية ، وأصبح من الممكن الآن دراسة الخلايا في ظل ظروف قريبة جدًا من الفسيولوجية. يتم عزل الأنسجة ومعالجتها باستخدام التربسين ، الذي يدمر المادة بين الخلايا ويحرر الخلايا ، والتي يتم حصادها بعد ذلك عن طريق الطرد المركزي. يتم وضع عدد معروف من الخلايا في أوعية زجاجية أو بلاستيكية تحتوي على وسط ومحتضنة عند 37 درجة مئوية. عند الاستزراع في المختبر ، لوحظت رئة الإنسان والجلد الليفي بمراحل يمكن تمييزها بوضوح. بعد بضع ساعات من البذر ، تلتصق الخلايا بالسطح الزجاجي وتبدأ في الانقسام بعد 24-48 ساعة. سطح الزجاج بعد بضعة أيام مغطى بالخلايا الوليدة. هذه هي الطريقة التي تتشكل بها الثقافة الأولية. الفترة الزمنية من بذر الخلايا الأولية إلى اكتمال تكوين الطبقة الأحادية تسمى المرحلة الأولى.

بعد تشكيل أحادي الطبقة ، ينخفض ​​معدل انقسام الخلايا بشكل كبير. للحصول على كميات كبيرة من كتلة الخلية ، من الضروري تهيئة الظروف لمزيد من نمو الخلايا ؛ قم أولاً بإزالة الوسط ، ثم أضف التربسين ، وبعد ذلك تتخلف الخلايا خلف الزجاج. يتم وضع جزء من تعليق الخلية في قوارير مستنبتة جديدة ، حيث تستأنف الخلايا الانقسام على السطح الحر. عادة ما تستخدم الزجاجات من نفس السطح. في ظل هذه الظروف ، إذا كان عدد الخلايا المزروعة في قوارير جديدة أعلى بمرتين من عددها في الثقافة الأولية ، أي حدوث مضاعفة واحدة في عدد الخلايا ، فمن المعتاد تعيين تكرار الثقافة الفرعية كنسبة من 1: 2. من غير المعروف على وجه اليقين ما إذا كانت كل خلية تنقسم مرة واحدة أم بعضها فقط. عند تكرار الاستزراع الفرعي 1: 4 ، تزداد كتلة الخلية بمعامل 4 ، أي أن عدد السكان يتضاعف مرتين. عادة ، عندما يتم إجراء الاستزراع الفرعي بتردد 1: 2 ، يتم تحقيق مضاعفة عدد السكان كل 3-4 أيام ويتم الحصول على 2 10 (1024) خلية ابنة في خمسة أسابيع.

تنقسم الأرومات الليفية للرئة والجلد البشري وتنمو بسرعة إذا كانت مادة الثقافة الفرعية عبارة عن تعليق لخلايا من مزرعة أولية مرت بالمرحلة الأولى. يتضاعف عدد الخلايا الجنينية 40-60 مرة. هذا يتوافق مع المرحلة الثانية ، والتي تتميز بنمو الخلايا السريع. في بعض الأحيان في هذه المرحلة ، قد تظهر عدة خلايا تبدأ في الانقسام باستمرار. لذلك ، من المستحسن فحص النمط النووي للخلايا من وقت لآخر. يشير أي انحراف في النمط النووي عن الأصل إلى وجود خلايا محولة أو سرطانية. ومع ذلك ، كقاعدة عامة ، يتلاشى تكاثر الخلايا تدريجياً بعد 40-60 مضاعفة سكانية ويتوقف تمامًا بعد حوالي 50 إلى 10 تضاعف سكاني ، وبعد ذلك يتم تدمير الخلايا وتموت. هذه هي المرحلة الثالثة ، والتي تتميز بانخفاض التكاثر وتطور علامات شيخوخة الخلايا. تسمى خلايا هذه المرحلة خلايا المرور المتأخر. تتقدم الخلايا في العمر حتى إذا تم استبدال الوسيط بانتظام وتوافر العناصر الغذائية بكميات كافية. في المرحلة الثالثة ، يصبح وقت تكوين الطبقة الأحادية أطول مما كان عليه في المرحلة الثانية ، ويزداد تدريجياً أكثر ، وتتوقف الخلايا عن الانقسام ثم تموت (الشكل 8.1).

أرز. 8.1رسم تخطيطي لأصل سلالات الخلايا وظاهرة تحول الخلايا في الثقافة. تنتهي المرحلة الأولى ، الثقافة الأولية ، بتكوين الطبقة الأحادية الأولى. تتميز المرحلة الثانية بالنمو القوي الذي يتطلب إعادة البذر بشكل متكرر. عندما تصل الثقافة إلى هذه المرحلة ، يشار إليها باسم "سلالة الخلية". نتيجة لأي تغيير ، يمكن أن ينشأ خط خلوي ذو عمر غير محدود أو تدخل الخلايا في المرحلة الثالثة وتموت.

بالإضافة إلى انخفاض النشاط التكاثري للخلايا في المرحلة الثالثة (الشكل 8.2) ، تتغير بعض المعلمات الأيضية (الجدول 8.1). محتوى بعض الإنزيمات يتناقص ، والبعض الآخر - يزيد أو يبقى كما هو. هذه التغييرات مماثلة لتلك التي لوحظت في مختلف أعضاء الحيوانات في الجسم الحي أثناء الشيخوخة (الفصل 3). يتم تسجيل لحظة الانخفاض في النشاط التكاثري بسهولة وعادة ما يتم أخذها كنقطة انطلاق للمرحلة الثالثة ، على الرغم من حدوث بعض التغييرات في المعلمات الأيضية قبل انخفاض معدل الانقسام. لا شك أن التكاثر يعتمد على شدة التمثيل الغذائي ، وهو انخفاض لا يمكن إلا أن يؤثر على قدرة الخلايا على التكاثر. أفاد Holliday و Tarrent ، بالإضافة إلى Lynn et al. ، أن الخلايا الليفية للرئة البشرية MRC-5 في المرحلة المتأخرة الثالثة تحتوي على بوليميريز DNA متغير يحتوي على بدائل للأحماض الأمينية. على ما يبدو ، هذا ما يفسر الانخفاض في النشاط التكاثري للخلايا. اقترح Orgel أن أخطاء في بوليميراز الحمض النووي للخلايا القديمة يمكن أن تحدث ، مما يؤثر سلبًا على معدل الانقسام. في بنية بعض الإنزيمات الأخرى التي تمت دراستها حتى الآن (بما في ذلك RNA polymerase) ، لم يتم العثور على أخطاء ؛ يشير هذا إلى أن تسلسل الأحماض الأمينية لهذه الإنزيمات لا يتغير أثناء انتقال الخلايا من المرحلة الثانية إلى المرحلة الثالثة (للحصول على مراجع أخرى ، انظر الفصل 9). وبالتالي ، يبدو أن الانخفاض الملحوظ في الانتشار يرجع فقط إلى الانخفاض التدريجي في تخليق بوليميريز الحمض النووي.

أرز. 8.2 اعتماد عدد خلايا السلالة WI-44 على مدة الزراعة. خلال الأربعين مقطعًا الأولى ، يظل عدد الخلايا ثابتًا تقريبًا عند حوالي 6 × 10 6 لكل ممر بتردد ثقافة فرعية 2: 1. بدءًا من المقطع 45 ، ينخفض ​​عدد الخلايا لوغاريتميًا (المرحلة الثالثة)

الجدول 8.1.المعلمات الأيضية والخلوية التي تنقص أو تزيد أو تظل دون تغيير أثناء شيخوخة الخلايا الليفية البشرية السليمة في المختبر

التغيرات المرتبطة بالعمر في الخلايا في الثقافة

من أجل دراسة أسباب شيخوخة الكائن الحي ، أجريت دراسة لشيخوخة الخلايا في المزرعة. كما أوضح سويم وباركر لأول مرة ، فإن الأرومات الليفية المشتقة من أنسجة بشرية مختلفة تتكاثر فقط لفترة محدودة ، وبعد ذلك تموت. ومع ذلك ، لم يكتشف هؤلاء المؤلفون ما إذا كانت الخلايا في المزرعة تحتفظ بخصائصها الطبيعية ، ولم يجرؤوا على الإشارة إلى أن نشاطها التكاثري المحدود مرتبط بالشيخوخة. في وقت لاحق ، تم نشر عمل مماثل على نطاق واسع في مختبر Hayflick. وجد Hayflick و Moorhead أن الخلايا الليفية الرئوية البشرية تنجو من حوالي 50 تضاعفًا سكانيًا في الثقافة ثم تموت. الخلايا الليفية المشتقة من أنسجة الرئة من متبرع بالغ لا تخضع إلا لحوالي 20 عملية مضاعفة سكانية. اقترح هايفليك أن هناك علاقة عكسية بين عمر المتبرع وإمكانية تكاثر الخلايا الليفية. في وقت لاحق ، أبلغ باحثون آخرون أيضًا عن وجود مثل هذه العلاقة (الشكل 8.3). علاوة على ذلك ، فقد ثبت أنه عند الحصول على الخلايا الليفية الجلدية المزروعة من الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 10-90 عامًا ، يكون هناك انخفاض في إمكانية المضاعفة بنحو 0.20 وحدة نسبية سنويًا من حياة المتبرع. معامل الانحدار هو -0.20. لقد دفعت رسالة جولدشتاين وزملاؤه ، والتي مفادها أنه ليس العمر الزمني للمتبرع ، بل حالته الفسيولوجية المسؤولة عن معدل نمو الخلايا الليفية ، العديد من المؤلفين إلى القيام بعمل صارم مع الخلايا. أنواع مختلفةلتحديد ما إذا كانت هناك بالفعل علاقة خطية بين العمر الزمني ومضاعفة عدد السكان. أعطت دراسة مزارع الأرومة الليفية ، التي كان مصدرها خلايا متبرعين أصحاء تم اختيارهم بعناية ، وليس لديهم استعداد للإصابة بمرض السكري ، نتيجة سلبية: لم يتم العثور على علاقة عكسية بين عمر المتبرع وعدد التضاعف السكاني. في الوقت نفسه ، تم إنشاء هذه العلاقة لمزارع الخلايا التي تم الحصول عليها من مرضى السكري أو من الأشخاص المعرضين وراثيًا لهذا المرض. وبالتالي ، فإن الحالة الفسيولوجية ، إلى حد أكبر من العمر الزمني ، هي التي تحدد النشاط التكاثري للخلايا.

أرز. 8.3 اعتماد الحد الأقصى لعدد حالات مضاعفة عدد الخلايا الليفية البشرية على عمر المتبرع. تتم الإشارة إلى متوسط ​​القيم لكل عقد بواسطة أشرطة أفقية. معامل خط الانحدار هو -0.20 (± 0.5 SD) مضاعفة للخلايا في السنة ؛ معامل الارتباط 0.5

يمكن توقع أن الخلايا الليفية من المرضى الذين يعانون من الشيخوخة المبكرة (متلازمة هتشينسون-جيلفورد) ومتلازمة ويرنر ، وهي أمراض تتميز بالشيخوخة المتسارعة ، يجب أن يكون لها نشاط تكاثر منخفض. Progeria هو مرض وراثي بشري نادر يتم فيه ملاحظة تأخر النمو وتصلب الشرايين لجميع الأوعية الدموية الكبيرة ، بما في ذلك الشريان الأورطي والشريان التاجي ، في وقت مبكر من عمر 9 سنوات ، بالإضافة إلى ترسب كبير من الصبغة الدهنية المرتبطة بالعمر في خلايا العديد من الأعضاء. إن صورة الشيخوخة المبكرة واضحة للغاية ، والطفل في سن التاسعة يشبه الشخص البالغ من العمر 70 عامًا. يظل المرضى عقيمين ويموتون قبل بلوغ سن العشرين. متلازمة ويرنر هي حالة مشابهة ، لكن أعراضها تتطور فيما بعد ؛ يعاني المرضى أيضًا من انخفاض متوسط ​​العمر المتوقع ، في المتوسط ​​حوالي 47 عامًا. المرض وراثي بطبيعته ، يتم التحكم فيه عن طريق الجينات الصبغية. الأعراض الرئيسية هي: ارتفاع معدل الإصابة بالأورام الخبيثة ، تساقط الشعر المبكر والشيب ، قصر القامة ، إعتام عدسة العين عند الأطفال ، الاستعداد للإصابة بالسكري ، تصلب الشرايين المبكر ، تكلس الأوعية الدموية وهشاشة العظام.

الخلايا الليفية المأخوذة من مرضى بعمر 9 سنوات يعانون من الشيخوخة المبكرة تمر في الزرع فقط 2-4 أضعاف من السكان ، أي أقل بكثير من الخلايا التي تم الحصول عليها من الأطفال الأصحاء من نفس العمر. انخفاض تخليق الحمض النووي وكفاءة الاستنساخ. علامات مستضد HLA الموجودة على سطح الخلايا الليفية للأشخاص الأصحاء غائبة عن الخلايا الليفية لمرضى الشيخوخة المبكرة. الأرومات الليفية من مرضى متلازمة ويرنر لديها أيضًا إمكانية ازدواجية منخفضة. تشير هذه البيانات إلى أن الحالة الفسيولوجية بدلاً من العمر الزمني تحدد قدرة الخلايا على التكاثر. علاوة على ذلك ، فإن تسارع شيخوخة الجسم ينعكس في تسارع شيخوخة الخلايا في المختبر ، كما يتضح من التغيرات في معدل الانقسام والتمثيل الغذائي.

من المعروف أنه إذا تم تجميد الخلايا عند درجة حرارة أقل من الصفر بعد أن كانت موجودة في المزرعة لبعض الوقت ، على سبيل المثال ، فقد مر 20 تضاعفًا للسكان ، ثم عادت إلى الحياة عند 37 درجة مئوية ، عندئذٍ تستأنف الانقسام و "تعيش خارجًا" حياتهم "، مما يؤدي إلى تضاعف عدد السكان بحوالي 30 شخصًا. يشير هذا إلى ثبات إمكانية انقسام الخلية لنوع معين ، والتي لا تعتمد على الوقت المطلوب للإكمال. دورة كاملةالانقسامات. أكملت الخلايا الليفية البشرية من سلالة WI-38 ، المجمدة في النيتروجين السائل لمدة 14 عامًا ، بعد استئناف التكاثر ، دورة التقسيم العام ، والتي بلغت 50 ± 10 ضعف عدد السكان.

تم قياس جهد الانقسام لأنواع الخلايا المختلفة. أظهر مارتن وزملاؤه أن الأرومات الليفية للجلد الجنيني البشري تخضع لتضاعف 45 ، بينما خلايا العضلات الهيكلية و نخاع العظم- أقل بشكل ملحوظ. بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن خلايا الكلى والقلب والغدة الصعترية والغدة الدرقية والكبد تعيش في المزرعة أقل من خلايا الرئة. وبالتالي ، فإن النشاط التكاثري للخلايا من أنواع مختلفة ليس هو نفسه. ما إذا كان هذا يعتمد على طبيعة ودرجة تمايزهم لا يزال غير معروف. على الرغم من أن نخاع العظام والخلايا الظهارية تستمر في الانقسام في الجسم طوال الحياة ، فإن قدرتها على التكاثر في المختبر محدودة. في هذا الصدد ، سيكون من المهم معرفة ليس فقط سبب انخفاض إمكانات الانقسام لهذه الخلايا ، ولكن أيضًا ما إذا كانت تنقسم بالفعل قبل وضعها في المزرعة. يمكن أن توفر مثل هذه الدراسات نظرة ثاقبة مفيدة حول سبب توقف الخلايا مثل الخلايا العصبية والعضلات الهيكلية وعضلة القلب عن الانقسام في وقت مبكر من التطور.

بذلت محاولات لتأسيس علاقة بين عمر أحد الأنواع واحتمالية انقسام الخلايا الليفية ، وعلى الرغم من أنه لم يتم دراسة سوى عدد قليل من الأنواع ذات الأعمار المختلفة ، فإن النتائج تشير إلى وجود علاقة إيجابية بين هذه القيم (الجدول 8.2). تمتلك الخلايا الليفية لجنين سلحفاة غالاباغوس ، وهي الأنواع الأطول عمراً التي تمت دراستها ، أعلى احتمالية للانقسام ، بينما بالنسبة للفئران ، التي لا يتجاوز متوسط ​​عمرها المتوقع ثلاث سنوات ، تكون هذه القيمة أقل بكثير.

الجدول 8.2.أقصى عمر للأرومات الليفية الجنينية البشرية والحيوانية الطبيعية المستزرعة

للإجابة على سؤال حول ما إذا كانت الشيخوخة وموت الخلايا ناتجة عن تراكم أي عامل من عوامل السيتوبلازم ، تم استخدام طريقة تهجين الخلايا الجسدية. كان تهجين الخلايا القديمة والشابة أمرًا غير مرغوب فيه ، لأنه سيؤدي إلى تكوين هجينة بمجموعة مزدوجة من الكروموسومات. تم الحصول على الخلايا الخلوية عن طريق إزالة النواة من الخلايا الليفية في الرئة البشرية في مرحلتي النمو الثانية والثالثة. ثم اندمجت مع الأرومات الليفية السليمة والمرحلة المبكرة والمتأخرة على النحو التالي: السيتوبلاستس الشابة ذات الخلايا الشابة ، والخلايا السيتوبلاستية القديمة ذات الخلايا الفتية ، والخلايا السيتوبلاسية الشابة ذات الخلايا القديمة ، والخلايا السيتوبلاستية القديمة ذات الخلايا القديمة. كان عدد تضاعف عدد السكان في أول سطرين هجينين حوالي 20 ، والخطين الأخيرين - حوالي 5. ويترتب على ذلك أن السيتوبلازم ربما لا يحتوي على أي عامل يؤثر على إمكانية الانقسام ، أي أن النشاط التكاثري للخلايا هو تحدد على مستوى النواة أو الجينوم. النتائج التي تم الحصول عليها تحتاج إلى تأكيد في مزيد من الدراسات.

وهكذا ، تشيخ الخلايا في كل من الجسم الحي وفي المختبر. ومع ذلك ، هناك تباين كبير في عمرهم وعدد الأقسام. تتوقف الخلايا مثل الخلايا العصبية أو عضلات الهيكل العظمي والقلب عن الانقسام في الجسم الحي في وقت مبكر من التطور وتصبح بعد الانقسام. سيكون من المثير للاهتمام معرفة عدد المرات التي خضعوا فيها للانقسام قبل أن يصلوا إلى مرحلة ما بعد الانقسام الفتيلي. بعد مرور بعض الوقت ، تتقدم هذه الخلايا في العمر وتموت. وهكذا ، تتوقف هذه الخلايا أولاً عن الانقسام ثم تخضع للشيخوخة. تحتفظ خلايا نخاع العظام والظهارة والكبد بنشاطها التكاثري طوال الحياة ، على الرغم من تناقصه تدريجيًا مع تقدم العمر. عندما تُزرع هذه الخلايا في المختبر ، فإنها تتوقف عن الانقسام وتتقدم في العمر بعد فترة. من الواضح أن هذه الخلايا لديها القدرة على التكاثر ، وهو أكبر بعدة مرات من القدرة المماثلة للخلايا العصبية وخلايا العضلات. من المهم دراسة الخلايا الجنينية فور تمايزها إلى أنواع خلايا محددة لمعرفة ما إذا كانت درجة ونوع التمايز لهما أي صلة بالنشاط التكاثري وطبيعة حالة ما بعد الانقسام الفتيلي. يمكن لمثل هذه الدراسات على الخلايا من مختلف الأنواع ، من المراحل الأولى للتمايز إلى وقف الانقسام ، أن توفر معلومات أساسية حول أسباب توقف الانقسام.

السؤال الذي يطرح نفسه ، هل تلك الخلايا التي تحتفظ بالقدرة على الانقسام طوال الحياة لا تتقدم في العمر حقًا؟ هل يتم تحديثهم حقًا في كل مرة يشاركون فيها؟ هل يمكن اعتبار خليتين ابنتيتين متطابقتين تمامًا ليس فقط من حيث محتوى الحمض النووي ، ولكن أيضًا من حيث العضيات الأبوية؟ من المعروف أنه أثناء نضج السائل المنوي ، لوحظ عدم كفاية الانقسام.

اقترح ويرنت أن نوعًا واحدًا من الخلايا قد يكون أكثر مسؤولية عن الشيخوخة من غيره. في رأيه ، خلايا الغدة الصعترية والخلايا التي تعتمد على الغدة الصعترية ، والتي هي عرضة لضعف الانتشار في نوع المرحلة الثالثة ، تحدد معدل الشيخوخة. ويرنت مؤيد لوجهة النظر القائلة بأن التغيرات في هذه الخلايا هي المسؤولة عن أمراض المناعة الذاتية ، والتي تكون أكثر شيوعًا في الشيخوخة. يعتمد هذا المفهوم على فكرة أن الطفرات الجسدية هي سبب الشيخوخة ، ولكن لا يوجد دليل على ذلك حتى الآن.

إذا كانت الشيخوخة خاصية متأصلة في الخلايا ، فيجب أن تكون أيضًا متأصلة في الكائنات وحيدة الخلية. تمر الأميبات بعدد محدود من التقسيمات وتعيش لفترة محدودة إذا تم الاحتفاظ بها على نظام غذائي رديء. يستمرون في النمو والتكاثر بشكل مستمر فقط إذا كان الطعام وفيرًا ، وهو ما لا يحدث عادة في الظروف الطبيعية. العديد من الحيوانات المستنسخة من Paramecium و Ascomycetes لها نشاط تكاثر محدود.

شيخوخة الخلايا هي حدث يحدث في جميع الخلايا الطبيعية في المختبر (نسبة هذه الخلايا في الجسم صغيرة). الخلايا التي تنمو في الثقافة لها عمر محدود ولا تتعدى عددًا معينًا من الانقسامات. يتوقفون عن الانقسام ويموتون في النهاية. وفقًا لذلك ، يعتمد متوسط ​​العمر المتوقع في مزرعة خلوية ثابتة على عمر المتبرع. الخلايا التي اكتسبت الخلود خلال فترة أزمة التحول بسبب التعرض للمواد الكيميائية أو الفيروسات ، تمامًا مثل خطوط الخلايا الخبيثة بشكل عام ، لديها القدرة على الانقسام إلى أجل غير مسمى. شكل آخر من أشكال موت الخلايا ، أو موت الخلية المبرمج ، يحدث في العديد من المواقف الفسيولوجية ، مثل تمايز الخلايا الكيراتينية.

يسمى علم شيخوخة الخلايا علم الشيخوخة الخلوي. العمر الافتراضي للخلايا ثنائية الصبغيات الطبيعية في المزرعة محدود ، ويخضع للتحكم الوراثي ويمكن تعديله (الهرمونات ، عوامل النمو ، إلخ).

تخضع معظم خلايا الثدييات ، عند وضعها في المزرعة ، لعدد محدود من الانقسامات الخلوية قبل الدخول في حالة غير حساسة وغير متكاثرة تسمى الشيخوخة. ومع ذلك ، فإن العديد من المسارات التي يتم تنشيطها منفردة أو معًا يمكن أن تساعد الخلايا على تجاوز الشيخوخة ، على الأقل لفترات زمنية محدودة. يتضمن ذلك مسار التيلوميراز المطلوب للحفاظ على نهايات التيلومير ومسارات p53 و Rb المطلوبة لتوجيه الشيخوخة استجابة لتلف الحمض النووي ، وتقصير التيلومير والإشارات الانقسامية ، ومسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين والذي يمكن أن ينظم العمر وتكاثر الخلايا. لمكافحة الشيخوخة الخلوية ، يجب إعادة تنشيط الإنزيم تيلوميراز ، بينما يجب قمع p53 و Rb. فالجنين خالدة لأن هذه المسارات منظمة بصرامة فيها.

وبالتالي ، فإن الخلايا التي تنمو في المزرعة لها عمر محدود ولا تنمو بعد عدد معين من الانقسامات. يخضع عمر الخلايا ثنائية الصبغيات الطبيعية في المزرعة للتحكم الوراثي ويمكن تعديله (بالهرمونات وعوامل النمو وما إلى ذلك).

يمكن أن تظل الخلايا الشائخة قابلة للحياة لفترة طويلة. هذا يدل على أن عملية الشيخوخة تختلف بوضوح عن أي شكل من أشكال موت الخلايا ، مثل موت الخلايا المبرمج ، وأنه يجب التمييز بين هذه الحالات. تم العثور على الشيخوخة في العديد من أنواع الخلايا في البشر والثدييات الأخرى. تظهر هذه البيانات (راجع مراجعة Cristofalo ، EA 1993) ذلك الشيخوخة ظاهرة شائعة. فسر العديد من المؤلفين الملاحظات التي تشير إلى أن النمط الظاهري للشيخوخة يهيمن على النمط الظاهري الخالد (Bunn، ea 1980، Muggleton-Harris، ea 1980، Pereira-Smith، ea 1981، Pereira-Smith، ea 1983) هي عملية مبرمجة وراثيا وذاك تفقد الخلايا الخالدة وظيفة جين أو أكثر من جينات الشيخوخة المفترضة النشطة في الخلايا الطبيعية.

لمزيد من المعلومات حول شيخوخة الخلايا التكاثرية ، انظر

شيخوخة الخلايا - شيخوخة الجسم؟

تنتج جميع خلايا الجسم مواد معينة - يتم من خلالها نقل الإشارات ، والتكاثر ، والتمايز ، والاستماتة ، وما إلى ذلك. ومن الأهمية بمكان أن بعض الخلايا - الأرومات الليفية - موجودة في جميع أنحاء الجسم ، تحيط بالعديد من الخلايا. من الممكن أن تؤدي التغييرات المرتبطة بالعمر في تركيب واستجابة هذه الخلايا إلى السيتوكينات المختلفة إلى شيخوخة خلايا الجسم الأخرى. وبما أن هذه الخلايا موجودة في كل مكان ، فإن الجسم كله يشيخ. يتضح هذا من خلال عمل Jeyapalan JC و Sedivy JM من قسم البيولوجيا الجزيئية وبيولوجيا الخلية والكيمياء الحيوية بجامعة براون. في أغسطس من هذا العام ، تم نشر مقالهم "شيخوخة الخلية وشيخوخة الكائن الحي".
تم اكتشاف الشيخوخة الخلوية (الشيخوخة) لأول مرة في مزارع الخلايا وهي توقف لا رجعة فيه لدورة الخلية ،
مدفوعة بعوامل مختلفة. هناك أدلة على أن الشيخوخة هي نوع من الآليات الطارئة للحماية من تكوين الورم - تتقدم الخلية في العمر ولا يمكن أن تنقسم ، ومن المعروف أن الخلايا السرطانية تتميز بالنمو والانقسام غير المنضبطين. ولكن من المعروف أيضًا أن شيخوخة الخلايا يمكن أن تؤدي إلى عملية الورم وتساهم في شيخوخة الكائن الحي بأكمله. يؤدي تراكم الخلايا الشائخة إلى شيخوخة الكائن الحي ككل. تقوم العديد من الخلايا بتعديل بيئتها ، وتؤثر البيئة على الخلايا الأخرى. مع شيخوخة هذه الخلايا ، وخاصة الخلايا الليفية ، تتغير بيئة الخلايا الأخرى أيضًا ، مما قد يؤدي إلى شيخوخة هذه الخلايا.

طفرات mtDNA المعتمدة على العمر والشيخوخة الخلوية

تعد طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) أحد أسباب تدمير الخلايا المعتمد على العمر ، والذي ينتج بدوره عن الفعل (ROS). ولكن ليس كل هذه الطفرات أثبتت أهميتها لشيخوخة الخلايا. يدرس العلماء من جامعة نيوكاسل ، بقيادة البروفيسور مارك بيرش ماشين ، الأهمية المظهرية لطفرة T414G (استبدال T بـ G في الموضع 414) داخل منطقة التحكم في mtDNA ، والتي يظهر وجودها في الشيخوخة (بما في ذلك التصوير الفوتوغرافي) ) جلد (). أظهر الباحثون أنه أثناء انقسام الخلايا الليفية الجلدية في المختبر في 5 مزارع خلوية مختلفة معزولة عن كبار السن ، يمكن أن يزيد عبء طفرة T414G أو ينقص مع انقسام الخلايا ، مما يشير إلى عدم وجود اختيار اتجاهي ضد هذه الطفرة. لدعم ذلك ، باستخدام فارز الخلية ، تبين أن مستوى طفرة T414G لا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بانخفاض أو زيادة في عدد نسخ mtDNA ، أو مع علامات الشيخوخة الخلوية (تراكم الدهون ، إنتاج ROS). على ما يبدو ، فإن توزيع الطفرة يعتمد بشكل غير مباشر على نوع خط الخلية. استنتج العلماء أن هذه الطفرة لها تأثير ضئيل على إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية والشيخوخة الخلوية في الخلايا الليفية المستزرعة.
إن مثل هذه الدراسات حول أسباب شيخوخة الخلايا ومسبباتها لها أهمية كبيرة في تطوير طرق مكافحة الشيخوخة.

شيخوخة الخلايا البطانية

من المحتمل أن يكون عامل نمو خلايا الكبد (HGF) وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) من عوامل نمو الأوعية الدموية في النماذج الحيوانية المصابة بنقص التروية ، لكن خصائصهما ليست متماثلة في الدراسات المختبرية والسريرية. بدأ العلماء اليابانيون ، بمن فيهم البروفيسور الشهير Ryuichi Morishita من جامعة أوساكا ، بدراسة تأثير عوامل النمو هذه على الخلايا البطانية السلفية عن طريق تحفيز أنجيوتنسين 2 ، والذي يُعرف بأنه عامل خطر لتصلب الشرايين (). نتيجة للدراسة ، وجد أن HGF ، ولكن ليس VEGF ، يضعف الشيخوخة التي يسببها الأنجيوتنسين II للخلايا السلفية البطانية من خلال انخفاض في ألفا عن طريق تثبيط مسار فوسفاتيديلينوسيتول ثلاثي الفوسفات / rac1. تم تأكيد الحث الفعال لتكوين الأوعية الدموية الجديدة HGF ، ولكن ليس VEGF ، بواسطة أنجيوتنسين 2 من خلال تجارب في الجسم الحي باستخدام نماذج مختلفة ، بما في ذلك الفئران المعدلة وراثيا HGF.
تساعد دراسة الأسباب والآليات والعوامل التي تتصدى لشيخوخة الخلايا ، باستخدام مناهج مختلفة ، علماء الشيخوخة وعلماء التخصصات الأخرى على إيجاد وسائل لمكافحة عملية الشيخوخة.

ص 53

يتحكم البروتين في التنفيذ الصحيح لبرامج الجسم الجينية - فهو يشارك في تطوير استجابة للتوتر ، ويمكن أن يبدأ في إصلاح الحمض النووي ، وتوقف دورة الخلية ، وشيخوخة الخلية ، وقبل كل شيء ، -. لا يزال من غير الواضح بالضبط كيف يؤثر p53 على عملية الشيخوخة - من خلال تحفيز موت الخلايا المبرمج ، أو من خلال إيقاف الإصلاح والتجديد ، أو من خلال جميع الآليات المذكورة أعلاه. تقدم الدراسات التي أجريت على الفئران نتائج مختلطة ومتضاربة في كثير من الأحيان. لكن هناك شيء واحد مؤكد - شيخوخة الخلايا وشيخوخة الجسم ككل مرتبطة بعمل p53 . هذا موضوع مقال بقلم علماء من معهد الدراسات المتقدمة ، برينستون فاسكيز إيه ، بوند إي إي ، ليفين إيه جيه وبوند جي إل "جينات مسار إشارات p53 ، موت الخلايا المبرمج وعلاج السرطان".
تحدد الاستجابة للتوتر قدرة الفرد على تكوين الورم والاستجابة لأنواع مختلفة من علاجات السرطان. ينخرط العلماء في تحسين العلاج وفقًا لمستوى المعرفة الحالي. لهذا هم أجرى دراسة وراثية لمكونات مسار الإشارات p53 - p53 نفسه ومنظمه السلبي MDM2 ، والذي يمكن أن يصبح هدفًا للعلاج. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي الأشكال المتعددة الموروثة للنيوكليوتيدات المفردة لجينات مسار الإشارة p53 إلى نتائج مماثلة.
من كل ما سبق ، يتبع استنتاج مهم للغاية: دراسة تأثير p53 على شيخوخة الخلايا وبدء موت الخلايا المبرمج يساعد في تطوير وتحسين مكافحة السرطان ، ومعظمهم من رفقاء كبار السن.

شيخوخة الخلايا الظهارية

قامت مجموعة من العلماء البولنديين من جامعة بوزنان الطبية ، بما في ذلك أستاذ في جامعة نيوكاسل ، بالتحقيق في قابلية التأثر بالخلايا الظهارية البريتونية البشرية وأنواعها المختلفة من الشيخوخة (). يتم استخدام الخط الخلوي LP-9 المعزول من السائل الاستسقائي و HOMCs المعزول من الثرب على نطاق واسع في دراسات مختلفة. من المفترض أن لديهم إمكانات تكرار مختلفة في المختبر. قرر الباحثون مقارنة خطوط الخلايا هذه من أجل تحديد آليات محددة لشيخوخة الخلايا. . تم العثور على HOMCs لتقسيم أقل والدخول في مرحلة الشيخوخة قبل LP-9. تم تأكيد هذا التأثير من خلال الزيادة المبكرة في مستوى بيتا جالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة ومثبطات دورة الخلية p16 (INK4A) و p21 (WAF1). بالإضافة إلى ذلك ، تمت زراعة الخلايا الفرعية بثلاث مرات وكان هناك زيادة في مستوى تلف الحمض النووي. على عكس LP-9 ، في HOMCs ، كانت مناطق الضرر موضعية بشكل أساسي في الخارج وتناقص طول التيلوميرات بشكل ضئيل أثناء شيخوخة الخلية. بالمقارنة مع خلايا LP-9 ، تدخل HOMCs مرحلة الشيخوخة مع تلف أقل بكثير من الدهون والدم DNA ، بالإضافة إلى مستوى منخفض مميز من الجلوتاثيون المنخفض. بالإضافة إلى ذلك ، تقوم HOMCs بتجميع العديد من أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل تلقائي أو استجابةً للمؤكسدات الخارجية. تشير النتائج إلى أنه ، على عكس LP-9 ، يخضع HOMC للشيخوخة المبكرة التي يسببها الإجهاد المستقل عن التيلومير ، والتي قد تكون بسبب ضعف شديد.
تظهر هذه الدراسة بوضوح أن الخلايا المختلفة تتقدم في العمر بشكل مختلف.

شيخوخة الخلايا التائية في الرئيسيات

نتيجة لعدد من الدراسات ، تم العثور على تغييرات خطيرة مرتبطة بالعمر في عمل الخلايا اللمفاوية التائية. في حين أن العدد الإجمالي للخلايا التائية في الدم المحيطي لا يتغير بشكل ملحوظ مع تقدم العمر ، فهناك اختلافات واضحة في العدد النسبي للأنواع الفرعية من الخلايا التائية. يزداد عدد الخلايا اللمفاوية التائية غير الناضجة مع تقدم العمر ، وكذلك النسبة المئوية للخلايا اللمفاوية التائية المنشطة جزئيًا والتي تحمل علامات النمط الظاهري للغدة الصعترية. هناك زيادة نسبية في الخلايا التائية القاتلة السامة للخلايا وانخفاض في الخلايا التائية المساعدة / المحرضة. ترتبط العيوب الوظيفية في المناعة الخلوية بانخفاض عدد السكان المساعد / المحرض. الخلايا المشتقة من كبار السن أو حيوانات المختبر أقل قدرة على الاستجابة للخلايا الليمفاوية الخيفية ، و phytohemagglutinin ، و concanavalin A ، والمستضد القابل للذوبان. تقل احتمالية حدوث تفاعلات الرفض من الخلايا الليمفاوية من الفئران الأكبر سنًا من تلك الموجودة في الفئران الأصغر سنًا من نفس السلالات الفطرية. يعاني نصف الأشخاص الأصحاء فوق سن الخمسين من فرط حساسية الجلد. ويرافق انخفاض عدد الخلايا التائية المساعدة / المحفزة ووظائف المناعة الخلوية زيادة في عدد الأجسام المضادة وتفاعلات المناعة الذاتية.

فيروسات الأورام وتوقف دورة الخلية

هناك نوع آخر من شيخوخة خلايا الجهاز المناعي يرتبط بالعدوى بفيروسات الأورام. . تسبب العدوى بفيروس T-lymphotropic البشري من النوع 1 (HTLV-1) عدم انتظام تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية مما يؤدي إلى سرطان الغدد الليمفاوية التائية. من الصعب دراسة التغيرات الخلوية المبكرة بعد الإصابة بـ HTLV-1 يتطلب انتقال الفيروس اتصالًا بين الخلايا ، والخلايا الموجودة في المستنبت لها اتصال ضئيل مع بعضها البعض. في قسم الأحياء الدقيقة والمناعة بجامعة الخدمات الموحدة للعلوم الصحية ، أجرى العلماء بقيادة البروفيسور تشو زين جيام دراسات أظهرت أن خلايا هيلا تتوقف عن التكاثر 1-2 قسم بعد الإصابة بـ HTLV-1 أو إدخال الضريبة الفيروسية الجين (). تتميز خلايا هيلا المصابة بالفيروس ، وكذلك الخلايا ذات الضريبة المدمجة ، بمستوى تعبير عالٍ من p21 (CIP1 / WAF1) و p27 (KIP1) ، التشوهات الانقسامية ، تتوقف عند المرحلة G1 من دورة الخلية ، والعمر. بالمقارنة ، تستمر خلايا الساركوما العظمية البشرية (HOS) في الانقسام ، وإن كان ذلك مع انخفاض معدل النمو والانقسام غير الطبيعي. في خلايا HOS ، يتم تقليل التعبير عن p21 و p27 ، المرتبطين بتنشيط مسار phosphatidylinositol-3-protein kinase (PI3K) بشكل كبير. من المحتمل أن يؤدي تقليل p21 (CIP1 / WAF1) و p27 (KIP1) في HOS إلى حدوث توقيف ناتج عن الفيروس أو الجين. أخيرًا ، تؤدي الإصابة بـ HTLV-1 والتعبير عن الضريبة إلى توقف طور G1 لخلايا سلالة أخرى ، SupT1 T-lymphocytes. ومن هنا الاستنتاج: تؤدي الإصابة بـ HTLV-1 إلى توقف دورة الخلية بفعل الضرائب. بالإضافة إلى ذلك ، قد تستمر الخلايا التائية التي تحتوي على طفرات في p21 (CIP1 / WAF1) و p27 (KIP1) في التكاثر بعد الإصابة. يمكن لهذه الخلايا المصابة
تتكاثر ، وتتراكم الانحرافات الصبغية ، وتتطور إلى السرطان.

عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) والشيخوخة الخلوية

مع تقدم العمر ، يعاني الناس من مشاكل في الجهاز العضلي الهيكلي ، بما في ذلك بسبب التغيرات المرضية في الأقراص الفقرية. كبار السن لديهم العديد من الخلايا الشائخة في أقراصهم. لا يمكن للخلايا الشائخة الانقسام وهذا يقلل من قدرة أنسجة القرص على تجديد نفسها لتحل محل الخلايا التي ماتت بسبب النخر أو موت الخلايا المبرمج. العلماء في مركز كارولينا الطبي ، شارلوت ، بقيادة إدوارد هانلي أجرى العمل على دراسة شيخوخة خلايا الأقراص الفقرية وطرق التأثير عليها (). أهداف هذه الدراسة هي:
1) إنشاء نموذج معمل موثوق به بسبب الإجهاد
الشيخوخة المبكرة للخلايا البشرية للأقراص الفقرية ؛
2) لتحديد إمكانات IGF1 كعامل ضد الشيخوخة الخلوية في المختبر.
عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF1) يتوسط تأثيرات هرمون النمو (GH). يتم إنتاج IGF1 عن طريق خلايا الكبد استجابة لتحفيز مستقبلات سوماتوتروبين. في الأنسجة المحيطية ، يعتبر IGF-1 هو الذي يوفر جميع التأثيرات الفسيولوجية للهرمون الموجه للجسد تقريبًا.
لإنشاء نموذج ، تم استخدام علاج لمدة ساعتين ببيروكسيد الهيدروجين ، ثم باستخدام الطرق الكيميائية الخلوية المناعية ، تم تحديد توطين الخلايا الشائخة بواسطة بيتا جالاكتوزيداز ، وتم تقييم النسبة المئوية للخلايا الشائخة في المزرعة بعد 3 أيام من الزراعة. تم إنشاء 9 ثقافات من الجراحة
مادة من 8 مرضى تم اختبار خلاياهم باستخدام عامل النمو 1 الشبيه بالأنسولين
تركيزات 0 و 50 و 100 و 500 نانوغرام / مل. تركيزات IGF من 50 و 100 نانوغرام / مل ضئيلة قليلاً على النسبة المئوية للخلايا الشائخة ، لوحظ انخفاض كبير في النسبة المئوية للخلايا الشائخة عند معالجتها بـ IGF بتركيز 500 نانوغرام / مل. هذه البيانات هي مرحلة في تطوير العوامل العلاجية لمكافحة الشيخوخة الخلوية ، بما في ذلك خلايا القرص الفقري.

علاج الريسفيراترول والزرق

ريسفيراترول هو فيتواليكسين (مضاد حيوي ينتج في النباتات المصابة). يتم إنتاجه في العديد من النباتات استجابة لمسببات الأمراض البكتيرية والفطرية. الآن يتم الحصول عليها بشكل مصطنع واستخدامها كمكمل غذائي. لقد ثبت أنه يزيد من عمر الكائنات التجريبية مثل الخميرة والفئران.
أجرى بالوما ليتون ، وبيدرو غونزاليس ، وديفيد إل إبستين ، وأعضاء مختبراتهم في المركز الطبي بجامعة ديوك DUKE EYE CENTER دراسة حول تأثير ريسفيراترول في علاج الجلوكوما.
يعد ضغط العين المرتفع (IOP) أحد عوامل الخطر الرئيسية للزرق مفتوح الزاوية (POAG) ، والذي يمثل أكثر من 90٪ من حالات الجلوكوما ، وهو مرض يصيب العين بشدة مرتبط بالعمر. يحدث ارتفاع ضغط العين بسبب انخفاض تدفق السائل داخل العين من خلال النظام التربيقي (TM) لقناة شليم. يرتبط انخفاض وظيفة TM في POAG بالتعبير عن علامات الالتهاب ، وشيخوخة الخلية ، وانخفاض الخلية الخلوية. العلاج الحالي للجلوكوما هو تقليل الضغط ، لكن هذا النهج العلاجي لا يحسن وظيفة TM في مرضى الجلوكوما. درس العلماء تأثير ريسفيراترول على التعبير عن علامات الالتهاب والأضرار التأكسدية وشيخوخة خلايا TM المعرضة للإجهاد التأكسدي المزمن. يقلل ريسفيراترول من الإنتاج داخل الخلايا لكل من علامات الالتهاب (IL1alpha و IL6 و IL8 و ELAM-1) ، وكذلك علامات الشيخوخة (بيتا جالاكتوزيداز ، ليبوفوسين و). أيضا ، ريسفيراترول له تأثير مضاد للاستماتة ، لا يرتبط بانخفاض تكاثر الخلايا. وخلص إلى أن ريسفيراترول يمنع تشوهات خلايا TM في مرضى الجلوكوما.

أخيراً

عملية الشيخوخة الخلوية متنوعة. يتم تشغيله بواسطة عوامل مختلفة ، ويمر عبر مسارات إشارات مختلفة. تختلف عملية الشيخوخة في الخلايا المختلفة ، فهي تحدث في نقاط زمنية مختلفة. لكن على أي حال ، فإنه يؤدي إلى خلل وظيفي وموت الخلايا. عند التفكير في شيخوخة الخلايا ، هناك العديد من الأسئلة التي حاولنا جزئيًا معالجتها:
1) إلى أي مدى تتوافق الشيخوخة الخلوية مع شيخوخة الكائن الحي ككل؟
2) كيف تحدث الشيخوخة في أنواع مختلفة من الخلايا؟
3) ما هو الفرق بين شيخوخة الخلايا في الجسم (في الجسم الحي) والمختبر (في المختبر)؟
4) كيف شيخوخة الخلية تؤثر على وظيفة الخلية؟
5) كيف يمكنك التأثير على عملية شيخوخة الخلايا؟
6) ما هي احتمالات استخدام تنظيم شيخوخة الخلايا في علاج الأمراض المرتبطة بالعمر؟
الإجابات على هذه الأسئلة وغيرها مهمة جدًا لتطوير منتجات مقاومة الشيخوخة. إنها إحدى الآليات الأساسية الكامنة وراء شيخوخة الإنسان.

على الرغم من شموليتها ، يصعب تحديد عملية الشيخوخة بوضوح. مع تقدم العمر ، تحدث التغيرات الفسيولوجية والهيكلية في جميع أنظمة الأعضاء تقريبًا. في الشيخوخة ، العوامل الوراثية والاجتماعية ، طبيعة التغذية ، وكذلك الأمراض المرتبطة بالعمر - تصلب الشرايين ، السكري، هشاشة العظام. يعد تلف الخلايا المرتبط بالعمر أيضًا عنصرًا مهمًا في شيخوخة الجسم.

مع تقدم العمر ، يعاني عدد من وظائف الخلايا بشكل تدريجي. ينخفض ​​نشاط الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا ، وتخليق الإنزيمات ومستقبلات الخلايا. تقل قدرة الخلايا المتقدمة في السن على امتصاص العناصر الغذائية وإصلاح تلف الكروموسومات. تشمل التغيرات المورفولوجية في الخلايا الشيخوخة نوى غير منتظمة ومفصصة ، وميتوكوندريا مفرغة متعددة الأشكال ، وانخفاض في الشبكة الإندوبلازمية ، وتشوه المركب الرقائقي. في الوقت نفسه ، يحدث تراكم صبغة الليبوفوسين.

شيخوخة الخلية هي عملية متعددة العوامل. ويشمل البرامج الجزيئية الذاتية لشيخوخة الخلايا ، بالإضافة إلى التأثيرات الخارجية التي تؤدي إلى غزو تدريجي لعمليات بقاء الخلية.

تتم دراسة ظاهرة الشيخوخة الخلوية بشكل مكثف في التجارب في المختبر. لقد ثبت أنه في خلايا الشيخوخة يحدث تنشيط للجينات الخاصة بالشيخوخة ، وتتلف الجينات - منظمات النمو ، ويتم تحفيز مثبطات النمو ، ويتم أيضًا تشغيل الآليات الجينية الأخرى.

يقترح أن العيوب الجينية قد تكون بسبب قصر الصبغيات عن بعد. تلعب التيلوميرات دورًا مهمًا في تثبيت الأجزاء الطرفية من الكروموسومات وربطها بالمصفوفة النووية. على سبيل المثال ، يتناقص طول التيلوميرات في المقاطع الأخيرة من زراعة الخلايا وفي ثقافة الخلية للأشخاص المسنين. تم العثور على علاقة بين طول التيلومير ونشاط التيلوميراز.

يحدث تلف الخلايا المكتسب أثناء الشيخوخة تحت تأثير الجذور الحرة. قد تكون أسباب هذه الأضرار هي التعرض للإشعاع المؤين أو الانخفاض التدريجي في نشاط آليات الدفاع المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين هـ ، الجلوتاثيون بيروكسيديز. يترافق تلف الخلايا بواسطة الجذور الحرة مع تراكم الليبوفوسين ، لكن الصباغ نفسه ليس سامًا للخلية. بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب LPOL والجذور الحرة في تلف الأحماض النووية في كل من النواة والميتوكوندريا. يصبح تحور وتدمير الحمض النووي للميتوكوندريا دراماتيكيين مع تقدم العمر. تحفز جذور الأكسجين الحرة أيضًا تكوين تعديلات البروتين ، بما في ذلك الإنزيمات ، مما يجعلها عرضة للتأثير الضار للبروتياز المحايد والقلوي الموجود في العصارة الخلوية ، مما يؤدي إلى مزيد من الاضطراب في وظائف الخلية.

تحدث أيضًا التغيرات اللاحقة للترجمة في البروتينات داخل الخلايا وخارجها مع تقدم العمر. أحد أنواع هذه التغييرات هو الارتباط بالجليكوزيل غير الأنزيمي للبروتينات. على سبيل المثال ، يرتبط الارتباط بالجليكوزيل المرتبط بالعمر لبروتينات العدسة بإعتام عدسة العين.

أخيرًا ، هناك بيانات عن ضعف تكوين بروتينات الإجهاد في المختبر في حيوانات التجارب أثناء الشيخوخة. يعد تكوين بروتينات الإجهاد أهم آلية دفاع ضد الضغوط المختلفة.

بتلخيص المواد المعروضة أعلاه ، يصبح من الضروري طرح عدة أسئلة ، والتي ستجعل الإجابات عليها من الممكن إنشاء صورة أكثر اكتمالاً لكل من مشكلة شيخوخة الخلايا وشيخوخة الجسم ككل.

يمكن صياغة السؤال الأول على النحو التالي: هل آلية التيلوميراز هي العامل الوحيد الذي يسبب شيخوخة الخلايا الجسدية؟ إذا كان مصطلح "شيخوخة الخلية" يعني فقط توقف الانقسام ، فمن الواضح أن هذا ليس هو الحال. دعونا نتذكر ، على سبيل المثال ، أن الحصار المفروض على الانقسام الخلوي يمكن أيضًا تنشيطه في الخلايا التي لم يصل طول التيلومير فيها بعد إلى مستوى حرج. يحدث هذا في الخلايا التي تلقت تلف الحمض النووي دون إصلاح لسبب أو لآخر. كما هو معروف ، في هذه الحالات ، يؤدي تنشيط الجين p53 والجينات الأخرى المرتبطة به في الوظيفة إلى منع الانقسام وبدء عملية موت الخلايا المبرمج. تحدث نفس الظواهر في حالة ورم الخلايا الخبيثة. وهكذا يتضح أن أهم شيء بالنسبة للجسم هو التخلص من الخلايا التالفة ، والتي ، إذا نجت ، يمكن أن تؤدي إلى استنساخ الخلايا ذات الخصائص والوظائف الضعيفة ، مما قد يؤدي إلى عواقب غير متوقعة (على سبيل المثال. ، تكوين ورم خبيث). وبالتالي ، فإن تدمير الخلايا التي وصلت إلى حد Hayflick عن طريق موت الخلايا المبرمج هو مجرد حالة خاصة للحفاظ على التوازن المورفولوجي والوظيفي للكائن الحي ، حيث يمكن للخلايا طويلة العمر والمتكاثرة أن تتراكم أخطاء التمثيل الغذائي وتضر الجينوم.

السؤال الثاني هو: هل آلية الإنزيم تيلوميراز لشيخوخة الخلية عامل يحدد شيخوخة الكائن الحي ككل؟ من غير المحتمل أن تكون الإجابة بالإيجاب على هذا السؤال. دعنا نشير إلى البعض حقائق معروفة. تم أخذ الخلايا الليفية من متبرعين يبلغون من العمر 90 عامًا ، والتي في الثقافة كانت تقسم 20 مرة فقط أقل من الخلايا الليفية الجنينية. كما تعلم ، فإن حد Hayflick هو 50. وبالتالي ، في الأشخاص الذين وصلوا عمليًا (وفقًا للأفكار الحديثة) إلى عمر قريب جدًا من الحد الأقصى لعمر ممثلي البشرية ، فإن حد Hayflick بعيدًا عن الإنهاك. علاوة على ذلك ، يمكن للمرء أن يستشهد بتصريح L. Hayflick نفسه ، الذي كتب: "... لا أعتقد أن شيخوخة الناس وموتهم تحدث نتيجة توقف انقسام خلاياهم."

على ما يبدو ، فإن التحكم الجيني في عمر الخلية ، بناءً على التحكم في عدد مخففاتها ، هو فقط إحدى الآليات التي تجعل من الممكن استبعاد الخلايا طويلة العمر من مجموعة الخلايا المقابلة ، والتي خلال وجودها (عدة عقود في البشر) نتيجة لتجميع الأخطاء الجزيئية والأيضية ، اكتسبوا علامات ضارة لوجود الكائن الحي. يقول علم الشيخوخة الحديث أن شيخوخة الجسم وموته من الشيخوخة ناتجة عن العديد من التغييرات الجهازية التي لا يمكن تفسيرها فقط من وجهة نظر نظرية التيلوميراز لشيخوخة الخلية. لسوء الحظ ، فإن الإنزيم تيلوميراز هو مجرد "دواء سحري" آخر في التاريخ الطويل لبحث الجنس البشري عن وسائل إطالة الحياة.